Strategie terapeutyczne w celu zmniejszenia uszkodzenia niedokrwienia śródbłonka

Znaczna część śmiertelności choroby niedokrwiennej serca wynika z nieleczalnych powikłań uszkodzenia niedokrwienia-reperfuzji (I/R), znacznie podważając tłumaczenie interwencji kardioprotekcyjnych. Uszkodzenie śródbłonka i dysfunkcja są centralnie zaangażowane w wiele klinicznych konsekwencji uszkodzenia I/R mięśnia sercowego. Podczas gdy bardzo obiecujący mechanizm obrony terapeutyczny przed indukowaną I/R dysfunkcją śródbłonka jest niedokrwienne warunki wstępne (IPC), nie radzi sobie dobrze w badaniach klinicznych III fazy wieloośrodkowej. Pilnie potrzebne są uzupełniające się strategie wywołujące dodatkowe lub synergistyczne korzyści w stosunku do szkody we/r. Ponieważ mleczan ma obszerne skutki ochronne śródbłonka, rekrutacja dodatkowych ścieżek ochronnych z mleczanem, którego nie można aktywować samą IPC, zapewnia innowacyjną i potężną strategię, aby znacznie zwiększyć kardioprotekcję na arenie klinicznej. Niewiele rozumie się, czy włączenie mleczanu z IPC jako podwójne podejście może wzmocnić ochronę u dorosłych z ryzykiem CVD, w którym chroniące działanie IPC są już osłabione. Długoterminowym celem tych badań jest opracowanie ulepszonych strategii terapeutycznych w celu przyspieszenia klinicznego zastosowania IPC do celów kardioprotekcyjnych. Celem jest lepsze zrozumienie, w jaki sposób można zastosować podawanie mleczanu do złagodzenia urazu I/R śródbłonka. W modelu uszkodzenia I/R śródbłonka nasza centralna hipoteza jest taka, że ​​samo podawanie mleczanu zmniejszy dysfunkcję śródbłonka, a gdy zostanie uwzględniona jako strategia łączenia z IPC, poprawi ochronę z zespołem metabolicznym. Uzasadnienie proponowanych badań opiera się na słabej tłumaczeniu istniejących do tej pory strategii kardioprotekcyjnych. Centralna hipoteza zostanie przetestowana poprzez realizację trzech celów: 1) określ stopień, w jakim podawanie mleczanu osłabia śródbłonka uszkodzenia I/R; 2) określić wyższość połączonej wielosierżędnej strategii terapeutycznej przeciwko uszkodzeniu I/R śródbłonka u dorosłych z zespołem metabolicznym; oraz 3) ustanowić mechanistyczny wgląd w działanie ochronne śródbłonka mleczanu. W AIM nr 1 badacze wykorzystają randomizowane badanie równoważności porównujące wpływ podawania mleczanu w porównaniu z IPC na funkcję śródbłonka u 32 dorosłych. W celu AIM nr 2 randomizowane badanie wyższości u 36 dorosłych z zespołem metabolicznym porówna podwójne działanie IPC w połączeniu z samym mleczanem w porównaniu z IPC. W celu AIM nr 3 zaproponowano serię badań biomarkerów, w których mleczan prawdopodobnie zmodyfikuje odpowiedź terapeutyczną na uszkodzenie I/R. W przypadku AIMS nr 1 i nr 2 będzie porównywana zależna od śródbłonka (pierwotny punkt końcowy) odpowiednio między próbami równoważności i wyższością. W celu AIM nr 3 badacze oczekują, że mleczan będzie chronił przed urazem I/R śródbłonka, częściowo poprzez zmniejszenie krążących mikrocząstek aktsalizacji śródbłonka i stanu zapalnego naczyniowego oraz zwiększania całkowitej zdolności przeciwutleniającej, biodostępności tlenku azotu i czynników angiogennych. Podejście to jest koncepcyjnie innowacyjne, ponieważ odkrycia prawdopodobnie będą pierwszym dowodem in vivo wspierającym rozwój wieloaspektowego podejścia, które wykorzystuje potencjał synergistycznej cytoprotekcji obejmującej IPC w połączeniu z mleczanem. Wkład ten rozwinąłby opracowanie nowych strategii tłumaczenia w zakresie kardioprotekcji.