Strategie terapeutiche per ridurre la lesione da ischemia-riperfusione endoteliale

Gran parte del carico di mortalità della cardiopatia ischemica è dovuta a complicanze non trattabili della lesione da ischemia-riperfusione (I/R), minando notevolmente la traduzione di interventi cardioprotettivi. Il danno e endoteliale e la disfunzione sono coinvolti centralmente in molte delle conseguenze cliniche della lesione I/R del miocardio. Mentre un meccanismo di difesa terapeutico molto promettente contro la disfunzione endoteliale indotta da I/R è il precondizionamento ischemico (IPC), non è andato bene negli studi clinici di fase III multicentrica. Sono urgentemente necessarie strategie complementari che suscitano prestazioni additive o sinergiche contro le lesioni I/R. Poiché il lattato ha ampi effetti protettivi endoteliali, il reclutamento di ulteriori percorsi protettivi con lattato che non possono essere attivati ​​con l'IPC da solo fornisce una strategia innovativa e potente per migliorare notevolmente la cardioprotezione nell'arena clinica. Poco si intende se includere il lattato con IPC come un approccio a doppia approccio può sostenere la protezione negli adulti con rischio CVD in cui gli effetti di protezione endoteliale dell'IPC sono già indeboliti. L'obiettivo a lungo termine di questa ricerca è quello di sviluppare strategie terapeutiche di combinazione migliorate per accelerare l'applicazione clinica dell'IPC a fini cardioprotettivi. L'obiettivo è comprendere meglio come la somministrazione del lattato può essere utilizzata per alleviare la lesione I/R endoteliale. In un modello di lesione endoteliale I/R, la nostra ipotesi centrale è che la sola somministrazione del lattato ridurrà la disfunzione endoteliale e, se inclusa come strategia di combinazione con IPC, migliorerà la protezione con la sindrome metabolica. La logica per la ricerca proposta si basa sulla scarsa traduzione delle strategie cardioprotettive esistenti fino ad oggi. L'ipotesi centrale sarà testata perseguendo tre obiettivi: 1) determinare il grado in cui la somministrazione del lattato attenua lesioni I/R endoteliali; 2) determinare la superiorità di una strategia terapeutica multi-bersaglio combinata contro la lesione I/R endoteliale negli adulti con sindrome metabolica; e 3) stabilire una visione meccanicistica degli effetti protettivi endoteliali del lattato. Nell'obiettivo n. 1, gli investigatori utilizzeranno uno studio di equivalenza randomizzato confrontando gli effetti della somministrazione del lattato rispetto all'IPC sulla funzione endoteliale in 32 adulti. Per AIM n. 2, uno studio di superiorità randomizzato in 36 adulti con sindrome metabolica confronterà i doppi effetti dell'IPC combinati con il solo lattato rispetto a IPC. Per AIM n. 3, è probabile che una serie di studi sui biomarcatori con cui il lattato modifichi la risposta terapeutica alla lesione I/R. Per gli obiettivi n. 1 e #2, la vasodilatazione dipendente dall'endotelio (endpoint primario) verrà confrontata tra prove per equivalenza e superiorità, rispettivamente. Per AIM n. 3, gli investigatori si aspettano che il lattato proteggerà dalla lesione I/R endoteliale, in parte, riducendo le microparticelle circolanti di attivazione endoteliale e infiammazione vascolare e aumentando la capacità antiossidante totale, la biodisponibilità dell'ossido nitrico e i fattori angiogeni. L'approccio è concettualmente innovativo perché è probabile che i risultati siano la prima prova in vivo a sostegno dello sviluppo di un approccio poliedrico che sfrutta il potenziale per la citoprotezione sinergica che coinvolge IPC combinata con il lattato. Questo contributo promuoverà lo sviluppo di nuove strategie traducibili per la cardioprotezione.