Terapeutiske strategier for at reducere endotelisk iskæmi-reperfusionsskade

Meget af dødelighedsbyrden ved iskæmisk hjertesygdom skyldes ubehandlede komplikationer af iskæmi-reperfusion (I/R) skade, hvilket i høj grad undergraver oversættelsen af ​​hjertebeskyttende interventioner. Endotelskade og dysfunktion er centralt involveret i mange af de kliniske konsekvenser af myocardial I/R -skade. Mens en meget lovende terapeutisk forsvarsmekanisme mod I/R-induceret endotel-dysfunktion er iskæmisk forkonditionering (IPC), har den ikke klaret sig godt i kliniske forsøg med flere centrum fase III. Komplementære strategier, der fremkalder additive eller synergistiske fordele mod I/R -skade, er presserende nødvendigt. Fordi laktat har omfattende endotelbeskyttende virkninger, giver rekrutteringen af ​​yderligere beskyttelsesveje med laktat, som ikke kan aktiveres med IPC alene, en innovativ og kraftfuld strategi for i høj grad at forbedre kardiobeskyttelse på den kliniske arena. Der forstås lidt om, hvorvidt det inkluderer laktat med IPC som en dobbelt tilgang kan styrke beskyttelse hos voksne med CVD -risiko, hvor de endoteliale beskyttelseseffekter af IPC allerede er svækket. Det langsigtede mål med denne forskning er at udvikle forbedrede kombination terapeutiske strategier for at fremskynde den kliniske anvendelse af IPC til hjertebeskyttende formål. Målet er at bedre forstå, hvordan laktatadministration kan bruges til at lindre endotel I/R -skade. I en model af endotel I/R -skade er vores centrale hypotese, at laktatadministration alene vil reducere endotel -dysfunktion, og når den er inkluderet som en kombinationsstrategi med IPC, forbedrer beskyttelsen med metabolisk syndrom. Begrundelsen for den foreslåede forskning er baseret på den dårlige translatabilitet af eksisterende kardiobeskyttende strategier til dato. Den centrale hypotese testes ved at forfølge tre mål: 1) Bestem, i hvilken grad laktatadministration dæmper endotel I/R -skade; 2) Bestem overlegenheden af ​​en kombineret multi-målrettet terapeutisk strategi mod endotel I/R-skade hos voksne med metabolisk syndrom; og 3) etablere mekanistisk indsigt i de endoteliale beskyttende virkninger af laktat. I AIM nr. 1 vil efterforskerne anvende et randomiseret ækvivalensforsøg, der sammenligner virkningerne af laktatadministration versus IPC på endotelfunktion hos 32 voksne. For AIM nr. 2 vil en randomiseret overlegenhedsforsøg hos 36 voksne med metabolisk syndrom sammenligne de dobbelte effekter af IPC kombineret med laktat versus IPC alene. For AIM #3 foreslås en række biomarkørundersøgelser, hvormed laktat sandsynligvis vil ændre den terapeutiske respons på I/R -skade. For mål nr. 1 og #2 sammenlignes endotelafhængig vasodilatation (primært slutpunkt) mellem henholdsvis forsøg med ækvivalens og overlegenhed. For AIM #3 forventer efterforskerne, at laktat vil beskytte mod endotel I/R -skade, delvis ved at reducere cirkulerende mikropartikler af endotelaktivering og vaskulær inflammation og øge total antioxidantkapacitet, nitrogenoxidbioavilgængelighed og angiogene faktorer. Fremgangsmåden er konceptuelt innovativ, fordi konklusionerne sandsynligvis er de første in vivo-beviser, der understøtter udviklingen af ​​en mangesidet tilgang, der udnytter potentialet for synergistisk cytoprotektion, der involverer IPC kombineret med laktat. Dette bidrag ville fremme udviklingen af ​​nye translatable strategier til hjertebeskyttelse.