ANOCA患者における冠動脈の流れと耐性に対するベータ遮断薬の効果：無作為化、プラセボ対照、機械的研究 (BEACON)

導入

ベータ遮断薬（BB）は、広範囲の心血管効果により、心臓病の管理の主力です。 ベータアドレナリン作動性刺激の拮抗作用により、BBは心拍数、心臓収縮性、左心室壁ストレスを減らし、後者は薬物クラスの降圧作用によって部分的に媒介されます。 プロプラノロールなどの第1世代のBBは、β1とβ2の両方のアドレンセプター、第2世代のBBをブロックします（例： メトプロロールとアテノロール）は、β1アドレナリン受容体に選択的であり、したがって、望ましくないβ2アドレナリン受容体遮断で見られる副作用を回避し、理想的な抗血管および抗不整脈薬にします。 第3世代のBB-すなわち、カルベディロールとネビボロールは、それぞれα副腎包着遮断と一酸化窒素（NO）の増加（NO）産生を介して追加の血管拡張効果を発揮し、心不全と高血圧の管理に効果的な選択をします。

最近では、冠動脈微小血管機能障害（CMD）の治療にBBが推奨されています。 CMDは、冠動脈疾患の有無にかかわらず患者に影響を与えるますます認識されている病理です。 BBなどの薬物による治療は、症状と生活の質の両方を改善することが示されており、最新のヨーロッパおよびアメリカのガイドラインに含まれることがあります。

しかし、多くの研究がベータ遮断薬の心血管効果を評価していますが、多くは冠動脈機能への影響に関して不一致の結果をもたらしています。 Billinger et al。 IVメトプロロールは、心外膜疾患の患者の間で、冠動脈内ドップラーによって測定された高齢化流の有意な増加と関連しており、総冠動脈抵抗性のそれに対応する減少と関連していることがわかりました。 しかし、Togniらによる後の研究。冠動脈内ネビボロールの投与の前後に冠動脈内ドップラーを使用すると、CADのない患者の安静流の減少とCAD患者の最大冠動脈流の増加によって駆動される冠状流量保護区（CFR）の有意な増加が報告されました。

核イメージングを採用した研究では、一貫性のない結果が得られました。 Böttcheretal。 50 mgの経口メトプロロールの投与の1時間後にベースラインで13N-アンモニアPETを受けた健康なボランティアは、心臓研究の対応する減少に沿った安静時心筋血流（MBF）の減少を示すが、高精製MBFの大幅な増加を示すことを発見しました。 これにより、最終的にCFRが増加しました。 逆に、Koepfli et al。静止心筋血流の有意な減少を報告したが、12週間の経口メトプロロールまたはカルベディロールの前後に13N-アンモニアPETを受けた36人のCAD患者で高分解MBFに有意な変化はなかった。 経胸部ドップラーを採用した研究では、不一致の結果も報告されています。

これらの研究の多くが生み出した不一致の結果を超えて、この作業に関連するいくつかの制限があります。 第一に、ベータ遮断薬の真の冠動脈効果を分離するために、厳密なランダム化されたプラセボ対照設計を採用した研究はありません。 第二に、BBがガイドライン推奨治療を代表するますます認識される患者グループであるANOCAまたはCMD患者に対するBBの効果を具体的に調査した研究はありません。 第三に、冠動脈微小血管機能に対するBBの効果を具体的に評価した研究はありません。微小血管区画に固有のないグローバルな冠動脈インデックスであるフローとCFRに焦点を当てることにより、以前の研究では、心外膜または微小血管区画に対する効果を分離することなく、全体的な冠動脈機能に対するBBの効果のみを評価しました。 最後に、これらの研究のいずれも、人間の絶対冠動脈流と耐性の正確かつ正確な測定を可能にする新しい評価モダリティである連続環境環境を採用していません。 この広範囲に検証された手法により、心外膜および微小血管区画の詳細な評価が単独で可能になり、以前はアクセスできない生理学的研究への扉が開かれました。

研究の目標

本研究では、微小血管抵抗性や微小血管耐性保護区（MRR）などの微小血管機能のメトリックに焦点を当てた、プラセボ制御と比較して、継続的な輪内熱希釈を使用するために、プラセボコントロールと比較して静脈内BBの心血管効果を評価することを目指しています。

デザイン

これは、狭心症および非閉塞性冠動脈（ANOCA）を患っていることが判明した診断冠動脈造影を受けている単一のセンターから患者を募集する患者を募集する患者を採用する調査官が開始した、前向き、二重盲検、ランダム化比較試験患者です。 患者は、静脈内BBとプラセボの間で無作為化されます。

調査プロトコルの概要

これがBBの真の心血管効果を解明することを目的とした機械的試験であることを考えると、すべての募集された患者は、既存のBB療法/他の血管作用薬がプロトコルの24時間前に停止したものを持っています。

（i）プロトコル

次のプロトコルが実行されます。

1. 診断血管造影：血管拡張薬が与えられていないことを確認します。 ニカルディピンまたは硝酸塩
2. ベースライン左心室拡張末期圧（LVEDP）：標準的なピグテールカテーテルを使用して得られます。 左心室血管造影は実施されません。
3. ベースラインの連続的な輪内熱希釈：安静と高、高血圧（PDおよびPA）、体積血流（Q）、および抵抗測定（R）の両方を得るために実行されます。 これらの測定では、圧力/温度ガイドワイヤーと専用の注入カテーテルを使用する必要があります。 それらは、微小血管機能を評価するために、私たちの臨床診療で日常的に実行されます。 連続的な冠動脈内熱希釈技術については、以下で詳しく説明します（「連続熱希釈測定」を参照）。
4. ランダム化：ベースラインの安静と高解析値の測定に続いて、患者は研究看護師によってIVメトプロロールまたはプラセボ（同等量のIV 0.9％NaCl）にランダム化されます。 研究看護師は、医師と患者の両方が患者のランダム化に盲目にされた両方の介入を管理します。
5. 繰り返しの連続環境熱希釈：介入の投与後10分後に、同じ安静時および高血球測定が繰り返されます。

ベースライン値と介入後の両方の値の記録を含むプロトコルは、15分間続くと予想されます。

（ii）ランダム化されたランダム化は、事前に指定されたサンプルサイズの計算に沿った専用の研究看護師によって、隠された封筒システムを使用して実行されます。 患者、オペレーター、および他のすべての臨床チームメンバーは、ランダム化に盲目にされます。

（iii）測定されたパラメーター次のパラメーターは、ベースラインの両方で、介入の投与後10分で、冠動脈および全身性血行動態の両方に対するBBの完全な効果を捉えるために、介入の投与後10分で記録/計算されます。

• 絶対冠動脈血流（Q）
• 微小血管抵抗（Rµ）
• 心外膜抵抗（repi）
• 総抵抗（RTOT）
• 大動脈圧（PA）
• 遠位冠動脈圧（PD）
• 冠動脈フローリザーブ（CFR）
• 微小血管抵抗保護区（MRR）
• 収縮期圧力指数（SPTI）、つまりPA曲線下の面積。
• Buckbergインデックス（心筋灌流の推定）、つまり拡張期圧力指数（つまり、 冠動脈灌流の時間）を収縮期圧力指数で割った（すなわち 心筋酸素需要の時間）。