Effetto dei beta-bloccanti sul flusso coronarico e sulla resistenza nei pazienti con ANOCA: uno studio meccanicistico randomizzato, controllato con placebo (BEACON)

INTRODUZIONE

I beta-bloccanti (BB) rimangono un pilastro nella gestione delle malattie cardiache a causa di una vasta gamma di effetti cardiovascolari. Attraverso l'antagonismo degli stimoli beta-adrenergici, BB riducono la frequenza cardiaca, la contrattilità cardiaca e lo stress da parete ventricolare sinistro, con quest'ultimo mediato in parte dall'azione antiipertensiva della classe farmacologica. Mentre il BB di prima generazione, come il propranololo, blocca sia arenoptors β1 che β2, BB di seconda generazione (ad es. Metoprololo e atenololo) sono selettivi per β1 adrenoptors ed evitano quindi gli effetti collaterali osservati con blocco indesiderato di adrenoptor β2, rendendoli ideali antianginali e farmaci antiaritmici. BB di terza generazione - vale a dire carvedilolo e nebivololo - esercitano un ulteriore effetto vasodilatorio attraverso il blocco α -adrenorecettore e un aumento della produzione di ossido nitrico (NO), rispettivamente, rendendoli scelte efficaci nella gestione dell'insufficienza cardiaca e dell'ipertensione.

Più di recente, BB è stato raccomandato per il trattamento della disfunzione microvascolare coronarica (CMD). La CMD è una patologia sempre più riconosciuta che colpisce i pazienti con e senza malattia coronarica. Il suo trattamento con farmaci come BB ha dimostrato di migliorare sia i sintomi che la qualità della vita, portando alla sua inclusione nelle ultime linee guida europee e americane.

Tuttavia, mentre numerosi studi hanno valutato gli effetti cardiovascolari dei beta-bloccanti, molti hanno prodotto risultati discordanti per quanto riguarda il loro effetto sulla funzione coronarica. Billinger et al. ha scoperto che il metoprololo IV era associato a un aumento significativo del flusso iperamico misurato dal Doppler intracoronico, con una corrispondente riduzione della resistenza coronarica totale, tra i pazienti con malattia epicardica. Tuttavia, uno studio successivo di Togni et al. Impiegando Doppler intracoronarico prima e dopo la somministrazione di nebivololo intracoronarico, ha riportato un aumento significativo della riserva di flusso coronarico (CFR) guidato da una riduzione del flusso di riposo in pazienti senza CAD e un aumento del flusso coronarico massimo nei pazienti con CAD.

Gli studi che impiegano imaging nucleare hanno anche prodotto risultati incoerenti. Böttcher et al. hanno scoperto che i volontari sani sottoposti a PET 13N-Ammmonia al basale e 1 ora dopo la somministrazione di 50 mg di metoprololo orale hanno mostrato una diminuzione del flusso sanguigno miocardico a riposo (MBF) in linea con una corrispondente diminuzione del lavoro cardiaco, ma un aumento significativo del MBF iperagemico. Ciò alla fine ha comportato un aumento del CFR. Al contrario, Koepfli et al. ha riportato una riduzione significativa del flusso sanguigno miocardico a riposo, ma nessun cambiamento significativo nell'MBF iperamico in 36 pazienti CAD sottoposti a PET 13N-Ammmonia prima e dopo 12 settimane di metoprololo orale o carvedilolo. Gli studi che impiegano Doppler transtoracici hanno anche riportato risultati discordanti.

Oltre ai risultati discordanti prodotti da molti di questi studi, ci sono diverse limitazioni associate a questo lavoro. In primo luogo, nessuno studio ha impiegato un rigoroso design randomizzato e controllato con placebo per isolare i veri effetti coronarici dei beta-bloccanti. In secondo luogo, nessuno studio ha specificamente esplorato l'effetto di BB su pazienti con ANOCA o CMD, un gruppo di pazienti sempre più riconosciuto per il quale BB rappresenta un trattamento raccomandato dalle linee guida. In terzo luogo, non ci sono stati studi che hanno valutato specificamente l'effetto di BB sulla funzione microvascolare coronarica; Concentrandosi su Flow e CFR, un indice coronarico globale che non è specifico per il compartimento microvascolare, il lavoro precedente ha valutato solo l'effetto di BB sulla funzione coronarica complessiva senza isolarne l'effetto sui compartimenti epicardici o microvascolari. Infine, nessuno di questi studi ha impiegato la termodiluizione intracoronarica continua, una nuova modalità di valutazione che consente la misurazione precisa e accurata del flusso coronarico assoluto e della resistenza nell'uomo. Questa tecnica ampiamente validata consente la valutazione dettagliata dei compartimenti epicardici e microvascolari in isolamento e ha aperto le porte a studi fisiologici precedentemente inaccessibili.

Obiettivo dello studio

Nel presente studio, miriamo a utilizzare la termodiluizione intracoronica continua per valutare gli effetti cardiovascolari del BB endovenoso rispetto a un controllo placebo, con particolare attenzione alle metriche della funzione microvascolare, come la resistenza microvascolare e la riserva di resistenza microvascolare (MRR).

PROGETTO

Si tratta di uno studio controllato randomizzato, in doppio cieco, in doppio cieco, in doppio cieco, che recluta pazienti da un singolo centro sottoposti a angiografia coronarica diagnostica che hanno l'angina e le arterie coronarie non ostruttive (ANOCA). I pazienti saranno randomizzati tra BB endovenoso e placebo.

Panoramica del protocollo di studio

Dato che si tratta di una sperimentazione meccanicistica che mira a chiarire i veri effetti cardiovascolari di BB, tutti i pazienti reclutati avranno una terapia BB preesistente/altri farmaci vasoattivi fermati 24 ore prima del protocollo.

(i) Protocollo

Verrà eseguito il seguente protocollo:

1. Angiografia diagnostica: assicurarsi che non vengano somministrati farmaci vasodilatari ad es. nicardipina o nitrati
2. Pressione diastolica terminale ventricolare sinistra basale (LVEDP): ottenuta utilizzando un catetere a trecce standard. L'angiografia ventricolare sinistra non verrà eseguita.
3. Termodiluizione intracoronarica continua basale: eseguita per ottenere sia pressione a riposo che iperamica (PD e PA), flusso sanguigno volumetrico (Q) e misurazioni di resistenza (R). Queste misurazioni richiedono l'uso di un filo guida di pressione/temperatura e un catetere di infusione dedicato. Sono eseguiti abitualmente nella nostra pratica clinica per valutare la funzione microvascolare. La tecnica di termodiluizione intracoronica continua è descritta in dettaglio di seguito (vedere il paragrafo "Misurazioni della termodiluizione continua").
4. Randomizzazione: seguendo la misurazione dei valori di riposo e iperamine di base, il paziente verrà randomizzato in metoprololo IV o placebo (IV 0,9% NaCl di volume equivalente) da parte dell'infermiera di ricerca. L'infermiera di ricerca somministrerà l'intervento con i medici e il paziente accecato alla randomizzazione del paziente.
5. Ripeti la termodiluizione intracoronarica continua: le stesse misurazioni a riposo e iperamine verranno ripetute 10 minuti dopo la somministrazione dell'intervento.

Si prevede che il protocollo, compresa la registrazione dei valori di base e post-intervento, durerà ~ 15 minuti.

(ii) La randomizzazione randomizzazione verrà eseguita utilizzando il sistema di inviluppo nascosto da un infermiere di studio dedicato in linea con il calcolo della dimensione del campione pre-specificato. I pazienti, gli operatori e tutti gli altri membri del team clinico saranno accecati dalla randomizzazione.

(iii) Parametri misurati I seguenti parametri saranno registrati/calcolati per riposo e iperamico sia al basale, nonché a 10 minuti dopo la somministrazione dell'intervento per catturare il pieno effetto di BB sia sull'emodinamica coronaria che sull'emodinamica sistemica.

• Flusso sanguigno coronarico assoluto (Q)
• Resistenza microvascolare (Rµ)
• Resistenza epicardica (Repi)
• Resistenza totale (RTOT)
• Pressione aortica (PA)
• Pressione coronarica distale (PD)
• Riserva di flusso coronarico (CFR)
• Riserva di resistenza microvascolare (MRR)
• Indice di pressione sistolica (SPTI), cioè area sotto la curva PA.
• Indice di Buckberg (stima della perfusione miocardica), ovvero indice di pressione diastolica (cioè Tempo della perfusione coronarica) diviso per indice di pressione sistolica (ovvero tempo della domanda di ossigeno miocardico).