Wirkung von Beta-Blockern auf den Koronarfluss und Resistenz bei Patienten mit ANOCA: eine randomisierte, placebokontrollierte, mechanistische Studie (BEACON)

EINFÜHRUNG

Beta-Blocker (BB) bleiben aufgrund einer Vielzahl von kardiovaskulären Effekten eine Hauptstütze bei der Behandlung von Herzerkrankungen. Durch den Antagonismus von Beta-adrenergen Stimuli reduzieren BB die Herzfrequenz, die Herzkontraktilität und den linken ventrikulären Wandstress, wobei letztere teilweise durch die blutdrucksenkende Wirkung der Arzneimittelklasse vermittelt werden. Während BB der ersten Generation, wie Propranolol, blockieren sowohl β1- als auch β2-Adrenozeptoren, BB der zweiten Generation (z. Metoprolol und Atenolol) sind für β1 -Adrenozeptoren selektiv und vermeiden somit die Nebenwirkungen, die bei unerwünschten β2 -Adrenozeptorblockade beobachtet werden, wodurch ideale antianginale und antiarrhythmische Arzneimittel sind. BB der dritten Generation - nämlich Carvedilol und Nebivolol - übt eine zusätzliche vasodilatatorische Wirkung durch α -Adrenorezeptorblockade und erhöhte Stickoxidproduktion (NO) aus, wodurch sie wirksame Entscheidungen bei der Behandlung von Herzinsuffizienz und Bluthochdruck ermöglichen.

Zuletzt wurde BB für die Behandlung von koronaren mikrovaskulären Dysfunktionen (CMD) empfohlen. CMD ist eine zunehmend anerkannte Pathologie, die Patienten mit und ohne Koronararterienerkrankung betrifft. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Arzneimitteln wie BB sowohl die Symptome als auch die Lebensqualität verbessert, was zu seiner Einbeziehung in die neuesten europäischen und amerikanischen Richtlinien führt.

Während zahlreiche Studien die kardiovaskulären Wirkungen von Beta-Blockern bewertet haben, haben viele diskordante Ergebnisse hinsichtlich ihrer Auswirkung auf die Koronarfunktion erzielt. Billinger et al. fanden heraus, dass IV -Metoprolol mit einem signifikanten Anstieg des hyperämischen Flusses assoziiert war, gemessen durch intrakoronäre Doppler, mit einer entsprechenden Abnahme der gesamten Koronarresistenz bei Patienten mit Epikarderkrankungen. Eine spätere Studie von Togni et al. Die Verwendung intrakoronärer Doppler vor und nach der Verabreichung von intrakoronärem Nebivolol berichtete über einen signifikanten Anstieg der Koronarflussreserve (CFR), die durch eine Verringerung des Ruheflusses bei Patienten ohne CAD und eine Zunahme des maximalen Koronarstroms bei Patienten mit CAD angetrieben wurde.

Studien mit Kernbildgebung haben ebenfalls zu inkonsistente Ergebnisse geführt. Böttcher et al. fanden heraus, dass gesunde Freiwillige, die zu Beginn und 1 Stunde nach der Verabreichung von 50 mg oralem Metoprolol ein 13N-Ammonia-Haustier unterzogen wurden, eine Abnahme des ruhenden Myokardblutungsflusses (MBF) im Einklang mit einer entsprechenden Abnahme der Herzwerke, jedoch einer signifikanten Erhöhung des hyperämischen MBF. Dies führte letztendlich zu einer Zunahme der CFR. Umgekehrt haben KoePfli et al. berichtete über eine signifikante Abnahme des ruhenden Myokardblutflusses, aber keine signifikante Änderung des hyperämischen MBF bei 36 CAD-Patienten, die vor und nach 12 Wochen oralem Metoprolol oder Carvedilol 13N-Ammonia-Haustier unterzogen wurden. Studien, die transhorakale Doppler einsetzen, haben ebenfalls über nicht übereinstimmende Ergebnisse berichtet.

Abgesehen von den nicht übereinstimmenden Ergebnissen, die von vielen dieser Studien erzeugt werden, sind mit dieser Arbeit mehrere Einschränkungen verbunden. Erstens haben keine Studien ein striktes randomisiertes, placebokontrolliertes Design verwendet, um die wahren koronaren Effekte von Beta-Blockern zu isolieren. Zweitens haben keine Studien speziell die Wirkung von BB auf Patienten mit ANOCA oder CMD untersucht, einer zunehmend anerkannten Patientengruppe, für die BB eine von Richtlinien empfohlene Behandlung darstellt. Drittens gab es keine Studien, die die Wirkung von BB auf die koronare mikrovaskuläre Funktion spezifisch bewertet haben; Durch die Konzentration auf Flow und CFR, einen globalen Koronarindex, der nicht für das mikrovaskuläre Kompartiment spezifisch ist, hat frühere Arbeiten nur die Auswirkung von BB auf die Gesamtkoronarfunktion bewertet, ohne ihre Auswirkungen auf die epikardialen oder mikrovaskulären Kompartimente zu isolieren. Schließlich hat keine dieser Studien eine kontinuierliche intrakoronäre Thermodilution verwendet, eine neuartige Bewertungsmodalität, die die genaue und genaue Messung des absoluten Koronarflusss und der Resistenz beim Menschen ermöglicht. Diese umfassend validierte Technik ermöglicht die detaillierte Bewertung der epikardialen und mikrovaskulären Kompartimente isoliert und hat die Tür zu zuvor unzugänglichen physiologischen Studien geöffnet.

Ziel der Studie

In der vorliegenden Studie möchten wir kontinuierliche intrakoronäre Thermodilution verwenden, um die kardiovaskulären Wirkungen von intravenösem BB im Vergleich zu einer Placebo -Kontrolle zu bewerten, wobei der Schwerpunkt auf Metriken der mikrovaskulären Funktion wie mikrovaskulärer Resistenz und mikrovaskulärer Widerstandsreserve (MRR) liegt.

DESIGN

Dies ist ein von Forschern initiierter, prospektiver, doppelblind, randomisierter kontrollierter Studien, der Patienten aus einem einzigen Zentrum rekrutiert, das sich diagnostische Koronarangiographie unterzieht und festgestellt hat, dass sie Angina und nicht-oberstruktive Koronararterien (ANOCA) haben. Die Patienten werden zwischen intravenöser BB und Placebo randomisiert.

Überblick über das Studienprotokoll

Angesichts der Tatsache, dass es sich um eine mechanistische Studie handelt, die darauf abzielt, die tatsächlichen kardiovaskulären Wirkungen von BB aufzuklären, werden alle rekrutierten Patienten eine bereits bestehende BB-Therapie/andere vasoaktive Medikamente haben, die 24 Stunden vor dem Protokoll gestoppt sind.

(i) Protokoll

Das folgende Protokoll wird durchgeführt:

1. Diagnostische Angiographie: Stellen Sie sicher, dass keine vasodilatorischen Medikamente angegeben sind, z. Nicardipin oder Nitrate
2. Basislinker links ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP): erhalten mit einem Standard-Zopfkatheter. Die linksventrikuläre Angiographie wird nicht durchgeführt.
3. Basislinien -kontinuierliche intrakoronäre Thermodilution: durchgeführt, um sowohl Ruhe- Diese Messungen erfordern die Verwendung eines Druck-/Temperaturführer und eines dedizierten Infusionskatheters. Sie werden in unserer klinischen Praxis routinemäßig durchgeführt, um die mikrovaskuläre Funktion zu bewerten. Die kontinuierliche intrakoronäre Thermodilutionstechnik wird nachstehend ausführlich beschrieben (siehe Absatz „kontinuierliche Thermodilutionsmessungen“).
4. Randomisierung: Nach der Messung der Ausgangsruhe und hyperämischen Werte wird der Patient von der Forschungsschwester entweder auf IV -Metoprolol oder Placebo (IV 0,9% NaCl des äquivalenten Volumens) randomisiert. Die Forschungsschwester wird die Intervention sowohl mit Ärzten als auch mit dem Patienten verabreichen, der für die Randomisierung von Patienten blind ist.
5. Wiederholen Sie die kontinuierliche intrakoronäre Thermodilution: Dieselben Ruhe- und hyperämischen Messungen werden 10 Minuten nach der Verabreichung der Intervention wiederholt.

Es wird erwartet, dass das Protokoll, einschließlich der Aufzeichnung sowohl der Grundlinien- als auch der Nachinterventionswerte, ~ 15 Minuten dauern wird.

(ii) Die Randomisierungs-Randomisierung wird unter Verwendung des verdeckten Hüllkurvensystems von einer speziellen Studienschwester im Einklang mit der vorgegebenen Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt. Patienten, Operatoren und alle anderen klinischen Teammitglieder werden zur Randomisierung geblendet.

(iii) gemessene Parameter Die folgenden Parameter werden sowohl zu REST und Hyperämie sowohl zu Basislinie als auch nach 10 Minuten nach der Verabreichung der Intervention aufgezeichnet, um den vollen Effekt von BB sowohl auf koronare als auch auf systemische Hämodynamik zu erfassen.

• Absolutes Koronarblutfluss (q)
• Mikrovaskulärer Widerstand (Rµ)
• Epikardialer Widerstand (Repi)
• Gesamtwiderstand (RTOT)
• Aortendruck (PA)
• Distaler Koronardruck (PD)
• Koronarflussreserve (CFR)
• Mikrovaskulärer Widerstandsreserve (MRR)
• Systolischer Druckzeitindex (SPTI), d. H. Fläche unter der PA-Kurve.
• Buckberg-Index (Schätzung der Myokardperfusion) d. H. Der diastolische Druckzeitindex (d. H. Zeit der koronaren Perfusion) geteilt durch den systolischen Druckzeitindex (d.h. Zeit des Myokardsauerstoffbedarfs).