Efecto de los betabloqueantes sobre el flujo coronario y la resistencia en pacientes con ANOCA: un estudio mecanicista aleatorizado, controlado con placebo (BEACON)

INTRODUCCIÓN

Los betabloqueantes (BB) siguen siendo un pilar en el manejo de enfermedades cardíacas debido a una amplia gama de efectos cardiovasculares. A través del antagonismo de los estímulos beta-adrenérgicos, BB reduce la frecuencia cardíaca, la contractilidad cardíaca y el estrés de la pared ventricular izquierdo, con este último mediado en parte por la acción antihipertensiva de la clase de drogas. Mientras que BB de primera generación, como el propranolol, bloquea los adrenoceptores β1 y β2, BB de segunda generación (p. Ej. El metoprolol y el atenolol) son selectivos para los adrenoceptores β1 y, por lo tanto, evitan los efectos secundarios observados con el bloqueo de adrenoceptores β2 no deseados, lo que los convierte en fármacos antianginales y antiarrítmicos ideales. BB de tercera generación, a saber, el carvedilol y el nebivolol, ejercen un efecto vasodilatorio adicional a través del bloqueo del adrenoreceptor α y el aumento de la producción de óxido nítrico (NO), respectivamente, haciéndolos decisiones efectivas en el manejo de la insuficiencia cardíaca y la hipertensión.

Más recientemente, BB se ha recomendado para el tratamiento de la disfunción microvascular coronaria (CMD). La CMD es una patología cada vez más reconocida que afecta a los pacientes con y sin enfermedad de la arteria coronaria. Se ha demostrado que su tratamiento con drogas como BB mejora los síntomas y la calidad de vida, lo que lleva a su inclusión en las últimas directrices europeas y estadounidenses.

Sin embargo, aunque numerosos estudios han evaluado los efectos cardiovasculares de los betabloqueantes, muchos han arrojado resultados discordantes con respecto a su efecto sobre la función coronaria. Billinger et al. descubrió que el metoprolol IV se asoció con un aumento significativo en el flujo hiperémico medido por Doppler intracoronario, con una disminución correspondiente en la resistencia coronaria total, entre los pacientes con enfermedad epicárdica. Sin embargo, un estudio posterior de Togni et al. Emplear Doppler intracoronario antes y después de la administración de nebivolol intracoronario, informó un aumento significativo en la reserva de flujo coronario (CFR) impulsado por una reducción en el flujo de reposo en pacientes sin CAD, y un aumento en el flujo coronario máximo en pacientes con CAD.

Los estudios que emplean imágenes nucleares también han arrojado resultados inconsistentes. Böttcher et al. Descubrieron que los voluntarios sanos que se sometieron a una PET de 13n-amonía al inicio y 1 hora después de la administración de 50 mg de metoprolol oral exhibieron una disminución en el flujo sanguíneo miocárdico (MBF) en reposo en línea con una disminución correspondiente en el trabajo cardíaco, pero un aumento significativo en el MBF hiperemico. Esto finalmente resultó en un aumento en CFR. Por el contrario, Koepfli et al. informó una disminución significativa en el flujo sanguíneo miocárdico en reposo, pero no hay cambios significativos en el MBF hiperemico en 36 pacientes con CAD que se sometieron a 13n-Amonia PET antes y después de 12 semanas de metoprolol oral o carvedilol. Los estudios que emplean doppler transtorácico también han informado resultados discordantes.

Más allá de los resultados discordantes producidos por muchos de estos estudios, existen varias limitaciones asociadas con este trabajo. Primero, ningún estudio ha empleado un diseño estricto aleatorizado y controlado con placebo para aislar los verdaderos efectos coronarios de los betabloqueantes. En segundo lugar, ningún estudio ha explorado específicamente el efecto de BB en pacientes con ANOCA o CMD, un grupo de pacientes cada vez más reconocido para el cual BB representa un tratamiento recomendado por la guía. Tercero, no ha habido estudios que hayan evaluado específicamente el efecto de BB sobre la función microvascular coronaria; Al centrarse en el flujo y el CFR, un índice coronario global que no es específico del compartimento microvascular, el trabajo previo solo ha evaluado el efecto de BB en la función coronaria general sin aislar su efecto en los compartimentos epicárdicos o microvasculares. Finalmente, ninguno de estos estudios ha empleado termodilución intracoronaria continua, una modalidad de evaluación novedosa que permite la medición precisa y precisa del flujo coronario absoluto y la resistencia en los humanos. Esta técnica ampliamente validada permite la evaluación detallada de los compartimentos epicárdicos y microvasculares de forma aislada y ha abierto la puerta a estudios fisiológicos previamente inaccesibles.

Objetivo del estudio

En el presente estudio, nuestro objetivo es utilizar la termodilución intracoronaria continua para evaluar los efectos cardiovasculares de la BB intravenosa en comparación con un control placebo, con un enfoque en las métricas de la función microvascular, como la resistencia microvascular y la reserva de resistencia microvascular (MRR).

DISEÑO

Este es un estudio controlado aleatorizado, prospectivo, doble ciego, iniciado por investigadores, reclutando pacientes de un solo centro sometido a angiografía coronaria diagnóstica que se encuentra que tienen angina y arterias coronarias no obstructivas (ANOCA). Los pacientes serán aleatorizados entre BB intravenoso y placebo.

Descripción general del protocolo de estudio

Dado que este es un ensayo mecanicista con el objetivo de dilucidar los verdaderos efectos cardiovasculares de BB, todos los pacientes reclutados tendrán cualquier terapia BB preexistente/otros medicamentos vasoactivos detenidos 24 horas antes del protocolo.

(i) Protocolo

Se realizará el siguiente protocolo:

1. Angiografía de diagnóstico: Asegúrese de que no se administren medicamentos vasodilatorios, p. nicardipino o nitratos
2. Presión diastólica final ventricular izquierda de línea izquierda (LVEDP): obtenido usando un catéter de coleta estándar. La angiografía ventricular izquierda no se realizará.
3. Termodilución intracoronaria continua de línea de base: realizado para obtener la presión de reposo e hiperémica (PD y PA), el flujo sanguíneo volumétrico (Q) y las mediciones de resistencia (R). Estas mediciones requieren el uso de un alambre guía de presión/temperatura y un catéter de infusión dedicado. Se realizan de manera rutinaria en nuestra práctica clínica para evaluar la función microvascular. La técnica de termodilución intracorara continua se describe en detalle a continuación (ver párrafo 'Mediciones continuas de termodilución').
4. Aleatización: después de la medición de los valores basales de reposo e hiperémico, el paciente será asignado al azar a metoprolol IV o placebo (NaCl IV 0.9% de volumen equivalente) por la enfermera de investigación. La enfermera de investigación administrará la intervención con los médicos y el paciente cegado a la aleatorización del paciente.
5. Repita la termodilución intracoronaria continua: las mismas mediciones de reposo e hiperemias se repetirán 10 minutos después de la administración de la intervención.

Se espera que el protocolo, incluido el registro de los valores de referencia y posterior a la intervención, dure ~ 15 minutos.

(ii) La aleatorización de la aleatorización se realizará utilizando el sistema de envoltura oculta mediante una enfermera de estudio dedicada en línea con el cálculo del tamaño de la muestra previamente especificado. Los pacientes, los operadores y todos los demás miembros del equipo clínico estarán cegados a la aleatorización.

(iii) Parámetros medidos Los siguientes parámetros se registrarán/calculan para REST e hiperemia tanto en el inicio como a los 10 minutos después de la administración de la intervención para capturar el efecto completo de BB en la hemodinámica coronaria y sistémica.

• Flujo sanguíneo coronario absoluto (Q)
• Resistencia microvascular (Rµ)
• Resistencia epicárdica (Repi)
• Resistencia total (RTOT)
• Presión aórtica (PA)
• Presión coronaria distal (PD)
• Reserva de flujo coronario (CFR)
• Reserva de resistencia microvascular (MRR)
• Índice de tiempo de presión sistólica (SPTI), es decir, área bajo la curva de PA.
• Índice de Buckberg (estimación de perfusión miocárdica), es decir, índice de tiempo de presión diastólica (es decir, Tiempo de perfusión coronaria) dividido por el índice de tiempo de presión sistólica (es decir, Tiempo de demanda de oxígeno miocárdico).