Efeito de betabloqueadores no fluxo coronariano e resistência em pacientes com anoca: um estudo mecanicista randomizado, controlado por placebo (BEACON)

INTRODUÇÃO

Os betabloqueadores (BB) continuam sendo um dos pilares no gerenciamento de doenças cardíacas devido a uma ampla gama de efeitos cardiovasculares. Através do antagonismo dos estímulos beta-adrenérgicos, a BB reduz a freqüência cardíaca, a contratilidade cardíaca e o estresse da parede ventricular esquerda, com o último mediado em parte pela ação anti-hipertensiva da classe de medicamentos. Enquanto o BB de primeira geração, como o propranolol, bloqueia os adrenoceptores β1 e β2, BB de segunda geração (por exemplo Metoprolol e atenolol) são seletivos para os adrenoceptores β1 e, assim, evitam os efeitos colaterais observados com o bloqueio de adrenoceptor β2 indesejado, tornando -os medicamentos antianginais e antiarrítmicos ideais. A terceira geração BB - nomeadamente carvedilol e nebivolol - exerce um efeito vasodilatório adicional através do bloqueio de α -adrenorreceptor e aumento da produção de óxido nítrico (NO), respectivamente, tornando -os escolhas eficazes no manejo de insuficiência cardíaca e hipertensão.

Mais recentemente, o BB foi recomendado para o tratamento da disfunção microvascular coronariana (CMD). A CMD é uma patologia cada vez mais reconhecida que afeta pacientes com e sem doença arterial coronariana. Seu tratamento com medicamentos como o BB demonstrou melhorar os sintomas e a qualidade de vida, levando à sua inclusão nas mais recentes diretrizes européias e americanas.

No entanto, embora numerosos estudos tenham avaliado os efeitos cardiovasculares dos betabloqueadores, muitos produziram resultados discordantes em relação ao seu efeito na função coronariana. Billinger et al. constatou que o metoprolol IV estava associado a um aumento significativo no fluxo hiperêmico, medido pelo Doppler intracoronário, com uma diminuição correspondente na resistência coronariana total, entre pacientes com doença epicárdica. No entanto, um estudo posterior de Togni et al. Empregando Doppler intracoronário antes e após a administração de nebivolol intracoronário, relatou um aumento significativo na reserva de fluxo coronariano (CFR) impulsionada por uma redução no fluxo de repouso em pacientes sem DAC e um aumento no fluxo coronário máximo em pacientes com CAD.

Estudos que empregam imagens nucleares também produziram resultados inconsistentes. Böttcher et al. descobriram que voluntários saudáveis ​​submetidos a 13N-AMMONIA PET na linha de base e 1 hora após a administração de 50 mg de metoprolol oral exibiram uma diminuição no fluxo sanguíneo miocárdico em repouso (MBF) de acordo com uma diminuição correspondente no trabalho cardíaco, mas um aumento significativo no MBF hiperêmico. Em última análise, isso resultou em um aumento no CFR. Por outro lado, Koepfli et al. relataram uma diminuição significativa no fluxo sanguíneo do miocárdio em repouso, mas nenhuma alteração significativa no MBF hiperemico em 36 pacientes com CAD submetidos a um animal de estimação 13N-AMMONIA antes e após 12 semanas de metoprolol oral ou carvedilol. Estudos que empregam Doppler transtorácico também relataram resultados discordantes.

Além dos resultados discordantes produzidos por muitos desses estudos, existem várias limitações associadas a este trabalho. Primeiro, nenhum estudo empregou um design rigoroso randomizado e controlado por placebo para isolar os verdadeiros efeitos coronarianos dos betabloqueadores. Segundo, nenhum estudo explorou especificamente o efeito do BB em pacientes com Anoca ou CMD, um grupo de pacientes cada vez mais reconhecido para o qual o BB representa um tratamento recomendado pela diretriz. Terceiro, não houve estudos que avaliaram especificamente o efeito do BB na função microvascular coronariana; Ao focar no fluxo e no CFR, um índice coronário global que não é específico para o compartimento microvascular, o trabalho anterior apenas avaliou o efeito do BB na função coronária geral sem isolar seu efeito nos compartimentos epicárdicos ou microvasculares. Finalmente, nenhum desses estudos empregou termodiluição intracoronária contínua, uma nova modalidade de avaliação que permite a medição precisa e precisa do fluxo coronário absoluto e resistência em humanos. Essa técnica validada extensivamente permite a avaliação detalhada dos compartimentos epicárdicos e microvasculares isoladamente e abriu a porta para estudos fisiológicos anteriormente inacessíveis.

Objetivo do estudo

No presente estudo, pretendemos usar a termodiluição intracoronária contínua para avaliar os efeitos cardiovasculares do BB intravenoso em comparação com um controle de placebo, com foco nas métricas da função microvascular, como resistência microvascular e reserva de resistência microvascular (MRR).

PROJETO

Este é um estudo iniciado pelo investigador, prospectivo, duplo-cego e randomizado, recrutando pacientes de um único centro submetido a angiografia coronária diagnóstica que se encontra com artérias coronárias angina e não obstrutivas (Anoca). Os pacientes serão randomizados entre BB intravenoso e placebo.

Visão geral do protocolo de estudo

Dado que este é um estudo mecanicista com o objetivo de elucidar os verdadeiros efeitos cardiovasculares do BB, todos os pacientes recrutados terão qualquer terapia com BB pré-existente/outros medicamentos vasoativos parados 24 horas antes do protocolo.

(i) Protocolo

O seguinte protocolo será realizado:

1. Angiografia diagnóstica: Garanta que nenhum medicamento vasodilatório seja administrado, por exemplo nicardipina ou nitratos
2. A pressão diastólica final do ventrículo esquerdo basal (LVEDP): obtido usando um cateter de tranças padrão. A angiografia do ventrículo esquerdo não será realizada.
3. Termodiluição intracoronária contínua da linha de base: realizada para obter pressão de repouso e hiperêmica (PD e PA), fluxo sanguíneo volumétrico (q) e medições de resistência (R). Essas medidas requerem o uso de um fio -guia de pressão/temperatura e um cateter de infusão dedicado. Eles são realizados rotineiramente em nossa prática clínica para avaliar a função microvascular. A técnica de termodiluição intracoronária contínua é descrita em detalhes abaixo (consulte o parágrafo 'medições de termodiluição contínua').
4. Randomização: Após a medição dos valores de repouso e hiperêmica da linha de base, o paciente será randomizado para metoprolol IV ou placebo (NaCl a 0,9% de volume equivalente) pelo enfermeiro da pesquisa. O enfermeiro de pesquisa administrará a intervenção com médicos e o paciente cegou a randomização do paciente.
5. Repita a termodiluição intracoronária contínua: as mesmas medidas de repouso e hiperemia serão repetidas 10 minutos após a administração da intervenção.

Espera-se que o protocolo, incluindo a gravação dos valores de linha de base e pós-intervenção, durar ~ 15 minutos.

(ii) A randomização da randomização será realizada usando o sistema de envelopes ocultos por um enfermeiro de estudo dedicado, de acordo com o cálculo do tamanho da amostra pré-especificado. Pacientes, operadores e todos os outros membros da equipe clínica ficarão cegos para a randomização.

(iii) Parâmetros medidos Os seguintes parâmetros serão registrados/calculados para repouso e hiperemia na linha de base e 10 minutos após a administração da intervenção para capturar todo o efeito do BB na hemodinâmica coronariana e sistêmica.

• Fluxo sanguíneo coronário absoluto (Q)
• Resistência Microvascular (Rµ)
• Resistência Epicárdica (REPI)
• Resistência total (RTOT)
• Pressão aórtica (PA)
• Pressão coronariana distal (PD)
• Reserva de Fluxo Coronário (CFR)
• Reserva de Resistência Microvascular (MRR)
• Índice sistólico de tempo de pressão (SPTI), isto é, área sob a curva PA.
• Índice Buckberg (estimativa da perfusão do miocárdio), isto é, índice diastólico de tempo de pressão (ou seja, Tempo de perfusão coronariana) dividido pelo índice sistólico de tempo de pressão (ou seja, tempo da demanda de oxigênio do miocárdio).