Effekt af betablokkere på koronar strømning og resistens hos patienter med ANOCA: en randomiseret, placebokontrolleret, mekanistisk undersøgelse (BEACON)

INDLEDNING

Betablokkere (BB) forbliver en grundpille i håndteringen af ​​hjertesygdomme på grund af en lang række hjerte-kar-effekter. Gennem antagonismen af ​​beta-adrenerg stimuli reducerer BB hjerterytme, hjerte-kontraktilitet og venstre ventrikulær vægspænding, med sidstnævnte delvis medieret af den antihypertensive virkning af lægemiddelklassen. Mens første generation af BB, såsom propranolol, blokerer både β1 og β2 adrenoceptorer, anden generation af BB (f.eks. Metoprolol og atenolol) er selektive for ß1 -adrenoceptorer og undgår således de bivirkninger, der ses med uønskede β2 -adrenoceptor -blokade, hvilket gør dem til ideelle antianginale og antiarytmiske lægemidler. Tredje generation af BB - nemlig carvedilol og nebivolol - udøver en yderligere vasodilerende virkning gennem a -adrenoreceptorblokade og øget nitrogenoxid (NO) produktion, hvilket gør dem til effektive valg i håndteringen af ​​hjertesvigt og hypertension.

Senest er BB blevet anbefalet til behandling af koronar mikrovaskulær dysfunktion (CMD). CMD er en stadig mere anerkendt patologi, der påvirker patienter både med og uden koronararteriesygdom. Det er vist, at dens behandling med stoffer som BB forbedrer både symptomer og livskvalitet, hvilket fører til dens optagelse i de seneste europæiske og amerikanske retningslinjer.

Selvom adskillige undersøgelser har vurderet de kardiovaskulære virkninger af betablokkere, har mange givet uoverensstemmende resultater med hensyn til deres virkning på koronar funktion. Billinger et al. fandt, at IV -metoprolol var forbundet med en signifikant stigning i hyperæmisk strømning målt ved intracoronar Doppler, med et tilsvarende fald i total koronar resistens, blandt patienter med epicardial sygdom. En senere undersøgelse af Togni et al. Anvendelse af intracoronary Doppler før og efter administrationen af ​​intracoronar nebivolol rapporterede en signifikant stigning i koronar strømningsreserve (CFR) drevet af en reduktion i hvilestrøm hos patienter uden CAD og en stigning i maksimal koronar strømning hos patienter med CAD.

Undersøgelser, der anvender nuklear billeddannelse, har også givet inkonsekvente resultater. Böttcher et al. fandt, at raske frivillige, der gennemgik 13N-Ammonia-kæledyr ved baseline og 1 time efter indgivelse af 50 mg oral metoprolol, udviste et fald i hvilende myocardial blodgennemstrømning (MBF) i tråd med et tilsvarende fald i hjertearbejde, men en signifikant stigning i hyperaemisk MBF. Dette resulterede i sidste ende i en stigning i CFR. Omvendt har Koepfli et al. Rapporterede et markant fald i hvilende myokardieblodstrøm, men ingen signifikant ændring i hyperamemisk MBF hos 36 CAD-patienter, der gennemgik 13N-Ammonia PET før og efter 12 ugers oral metoprolol eller carvedilol. Undersøgelser, der anvender transthoracic Doppler, har også rapporteret om uenige resultater.

Ud over de uoverensstemmende resultater, der er produceret af mange af disse undersøgelser, er der flere begrænsninger forbundet med dette arbejde. For det første har ingen undersøgelser anvendt et strengt randomiseret, placebokontrolleret design til at isolere de sande koronariske virkninger af betablokkere. For det andet har ingen undersøgelser specifikt undersøgt virkningen af ​​BB på patienter med ANOCA eller CMD, en stadig mere anerkendt patientgruppe, for hvilken BB repræsenterer en retningslinje-anbefalet behandling. For det tredje har der ikke været nogen undersøgelser, der specifikt har vurderet virkningen af ​​BB på koronar mikrovaskulær funktion; Ved at fokusere på flow og CFR, et globalt koronarindeks, der ikke er specifikt for det mikrovaskulære rum, har tidligere arbejde kun vurderet effekten af ​​BB på den samlede koronar funktion uden at isolere deres virkning på de epicardiale eller mikrovaskulære rum. Endelig har ingen af ​​disse undersøgelser anvendt kontinuerlig intracoronar termodilution, en ny vurderingsmodalitet, der tillader den nøjagtige og nøjagtige måling af absolut koronar strømning og modstand hos mennesker. Denne omfattende validerede teknik tillader den detaljerede vurdering af de epikardiale og mikrovaskulære rum isoleret og har åbnet døren til tidligere utilgængelige fysiologiske studier.

Målet med undersøgelsen

I den nuværende undersøgelse har vi til formål at bruge kontinuerlig intracoronar termodilution til at vurdere de kardiovaskulære virkninger af intravenøs BB sammenlignet med en placebo -kontrol med fokus på målinger af mikrovaskulær funktion, såsom mikrovaskulær resistens og mikrovaskulær resistensreserve (MRR).

DESIGN

Dette er en efterforsker-initieret, prospektiv, dobbeltblindet, randomiseret kontrolleret undersøgelse, der rekrutterer patienter fra et enkelt center, der gennemgår diagnostisk koronar angiografi, der viser sig at have angina og ikke-obstruktiv koronararterier (ANOCA). Patienter vil blive randomiseret mellem intravenøs BB og placebo.

Oversigt over undersøgelsesprotokollen

I betragtning af at dette er et mekanistisk forsøg med det formål at belyse de sande kardiovaskulære virkninger af BB, vil alle rekrutterede patienter have enhver allerede eksisterende BB-terapi/andre vasoaktive medikamenter stoppet 24 timer før protokollen.

(i) Protokol

Følgende protokol udføres:

1. Diagnostisk angiografi: Sørg for, at der ikke gives vasodilerende medicin, f.eks. nicardipin eller nitrater
2. Baseline venstre ventrikulært end-diastolisk tryk (LVEDP): opnået ved hjælp af et standard pigtail-kateter. Venstre ventrikulær angiografi udføres ikke.
3. Baseline Kontinuerlig intracoronar termodilution: udført for at opnå både hvile og hyperamemisk tryk (PD og PA), volumetrisk blodgennemstrømning (Q) og resistensmålinger (R). Disse målinger kræver anvendelse af et tryk/temperaturguidetråd og et dedikeret infusionskateter. De udføres rutinemæssigt i vores kliniske praksis for at evaluere mikrovaskulær funktion. Den kontinuerlige intracoronar termodilutionsteknik er beskrevet detaljeret nedenfor (se afsnit 'Kontinuerlige termodilutionsmålinger').
4. Randomisering: Efter måling af baseline -hvile og hyperamemiske værdier vil patienten blive randomiseret til enten IV -metoprolol eller placebo (IV 0,9% NaCl af ækvivalent volumen) af forskningssygeplejersken. Forskningssygeplejersken administrerer interventionen med både læger og patienten blindet for patientens randomisering.
5. Gentag kontinuerlig intracoronar termodilution: De samme hvile og hyperamemiske målinger gentages 10 minutter efter indgivelsen af ​​interventionen.

Det forventes, at protokollen, inklusive registrering af både baseline- og postinterventionsværdier, vil vare ~ 15 minutter.

(ii) Randomisering af randomisering udføres ved hjælp af det skjulte konvolutsystem af en dedikeret studieplejerske på linje med beregningen af ​​den forud specificerede prøvestørrelse. Patienter, operatører og alle andre kliniske teammedlemmer vil blive blændet for randomisering.

(iii) Målte parametre Følgende parametre registreres/beregnes for REST og hyperæmisk ved både baseline såvel som 10 minutter efter indgivelsen af ​​interventionen til at fange den fulde virkning af BB på både koronar og systemisk hæmodynamik.

• Absolut koronar blodgennemstrømning (Q)
• Mikrovaskulær modstand (Rµ)
• Epicardial Resistance (Repi)
• Samlet modstand (RTOT)
• Aortisk tryk (PA)
• Distalt koronartryk (PD)
• Coronary Flow Reserve (CFR)
• Mikrovaskulær resistensreserve (MRR)
• Systolisk tryktidsindeks (SPTI), dvs. område under PA-kurven.
• Bucklberg-indeks (estimat af myocardial perfusion), dvs. diastolisk tryktidsindeks (dvs. Tid for koronar perfusion) divideret med systolisk tryktidsindeks (dvs. tid for myokardie iltbehov).