Wpływ beta-blokerów na przepływ wieńcowy i oporność u pacjentów z ANOCA: randomizowane, kontrolowane placebo badanie mechanistyczne (BEACON)

WSTĘP

Beta-Blockers (BB) pozostają podstawą zarządzania chorobami serca z powodu szerokiego zakresu efektów sercowo-naczyniowych. Poprzez antagonizm bodźców beta-adrenergicznych BB zmniejsza tętno, kurczliwość serca i stres ściany lewej komory, przy czym te ostatnie za pośrednictwem działań przeciwnadciśnieniowych klasy leku. Podczas gdy BB pierwszej generacji, takie jak propranolol, blokuje zarówno adrenoceptory β1, jak i β2, BB drugiej generacji (np. Metoprolol i atenolol) są selektywne dla adrenoceptorów β1, a tym samym unikają działań niepożądanych obserwowanych w niechcianym blokadzie adrenoceptorów β2, co czyni je idealnymi lekami przeciwangałowymi i antyarytmicznymi. BB trzeciej generacji - a mianowicie karvedilol i nebiwolol - wywierają dodatkowe działanie rozszerzające naczynia krwionośne poprzez blokadę α -adrenoreceptora i odpowiednio zwiększoną produkcję tlenku azotu (bez), co czyni je skutecznymi wyborami w leczeniu niewydolności serca i nadciśnienia.

Ostatnio BB zostało zalecane do leczenia dysfunkcji mikronaczyniowej wieńcowej (CMD). CMD jest coraz bardziej rozpoznawaną patologią dotykającą pacjentów zarówno z chorobą wieńcową, jak i bez nich. Wykazano, że leczenie lekami takimi jak BB poprawia zarówno objawy, jak i jakość życia, co prowadzi do włączenia do najnowszych wytycznych europejskich i amerykańskich.

Jednak podczas gdy liczne badania oceniły działanie sercowo-naczyniowe beta-blokerów, wiele przyniosło niezgodne wyniki dotyczące ich wpływu na funkcje wieńcowe. Billinger i in. stwierdził, że metoprolol IV był związany ze znacznym wzrostem przepływu hiperemicznego, mierzonego przez wewnątrzkoronierski doppler, z odpowiednim spadkiem całkowitej oporności wieńcowej, wśród pacjentów z chorobą nasierdziową. Jednak późniejsze badanie przeprowadzone przez Togni i in. Zastosowanie wewnątrzczornego dopplera przed i po podaniu wewnątrzczornego nebiwolulu, zgłosiło znaczny wzrost rezerwatu przepływu wieńcowego (CFR) napędzanego przez zmniejszenie przepływu spoczynkowego u pacjentów bez CAD oraz wzrost maksymalnego przepływu wieńcowego u pacjentów z CAD.

Badania stosujące obrazowanie jądrowe również przyniosły niespójne wyniki. Böttcher i in. Stwierdzili, że zdrowi wolontariusze, którzy ulegli zwierzątowi 13N-amonii na początku i 1 godzinę po podaniu 50 mg doustnego metoprololu, wykazali zmniejszenie spoczynkowego przepływu krwi mięśnia sercowego (MBF) zgodnie z odpowiadającym spadkiem pracy serca, ale znaczny wzrost hiperezemickiego MBF. Ostatecznie spowodowało to wzrost CFR. I odwrotnie, Koepfli i in. zgłosił znaczny spadek spoczynkowego przepływu krwi w mięśniu sercowym, ale nie ma znaczącej zmiany hiperamicznego MBF u 36 pacjentów z CAD, którzy przeszli PET 13N-amonia przed i po 12 tygodniach doustnego metoprololu lub karwedilolu. Badania wykorzystujące nadpląski doppler wykazały również niezgodne wyniki.

Oprócz niezgodnych wyników wynikających z wielu z tych badań istnieje kilka ograniczeń związanych z tą pracą. Po pierwsze, w żadnych badaniach nie zastosowano ścisłego randomizowanego, kontrolowanego placebo projekt w celu odizolowania prawdziwych skutków wieńcowych beta-blokerów. Po drugie, żadne badania nie badały konkretnie wpływu BB na pacjentów z ANOCA lub CMD, coraz bardziej rozpoznawalną grupę pacjentów, dla której BB reprezentuje leczenie zalecane przez wytyczne. Po trzecie, nie przeprowadzono badań, które wyraźnie oceniono wpływ BB na funkcję mikronaczyniową wieńcową; Koncentrując się na Flow i CFR, globalnym wskaźniku wieńcowym, który nie jest specyficzny dla przedziału mikronaczyniowego, poprzednie prace oceniły jedynie wpływ BB na ogólną funkcję wieńcową bez izolowania ich wpływu na przedziały nasonardowe lub mikronaczyniowe. Wreszcie, żadne z tych badań nie zastosowano ciągłego termodylucji wewnątrzczornej, nowej metody oceny, która pozwala na precyzyjny i dokładny pomiar bezwzględnego przepływu wieńcowego i oporności u ludzi. Ta szeroko zatwierdzona technika pozwala na szczegółową ocenę przedziałów nasonardowych i mikronaczyniowych w izolacji i otworzyła drzwi do wcześniej niedostępnych badań fizjologicznych.

Cel badania

W niniejszym badaniu staramy się wykorzystać ciągłe termodylucję wewnątrzczorierową do oceny działań sercowo -naczyniowych dożylnego BB w porównaniu z kontrolą placebo, z naciskiem na wskaźniki funkcji mikronaczyniowej, takie jak rezystancja mikronaczyniowa i rezystancja oporności mikronaczyniowej (MRR).

PROJEKT

Jest to inicjowana przez badacz, prospektywne, podwójnie ślepe, randomizowane badanie, rekrutujące pacjentów z jednego centrum poddawanego diagnostycznej angiografii wieńcowej, które mają dławicę piersiową i nieobstrukcyjne tętnicy wieńcowe (ANOCA). Pacjenci będą losowo losowo między dożylnym BB a placebo.

Przegląd protokołu badania

Biorąc pod uwagę, że jest to badanie mechanistyczne mające na celu wyjaśnienie prawdziwych działań sercowo-naczyniowych BB, wszyscy rekrutowani pacjenci będą mieli wcześniej istniejącą terapię BB/inne leki naczyńskie zatrzymane 24 godziny przed protokołem.

(i) protokół

Wykonany zostanie następujący protokół:

1. Angiografia diagnostyczna: Upewnij się, że nie podano leków rozszerzających naczynia np. nikardipina lub azotany
2. Wyjściowe ciśnienie końcowe lewej komory (LVEDP): uzyskane przy użyciu standardowego cewnika wargtailowego. Angiografia lewej komory nie zostanie wykonana.
3. Wyjściowe ciągłe termodylucja wewnątrzczorne: wykonane w celu uzyskania ciśnienia spoczynkowego i hiperezowego (PD i PA), objętościowego przepływu krwi (Q) i pomiarów oporności (R). Pomiary te wymagają zastosowania przewodnika ciśnienia/temperatury i dedykowanego cewnika infuzyjnego. Są one rutynowo wykonywane w naszej praktyce klinicznej w celu oceny funkcji mikronaczyniowej. Ciągła technika termodilucji wewnątrzczornej opisano szczegółowo poniżej (patrz akapit „Ciągłe pomiary termodylucji”).
4. Randomizacja: Po pomiarze wyjściowych wartości spoczynkowych i hiperaumicznych pacjent będzie losowo losowo do IV Metoprolol lub placebo (IV 0,9% NaCl równoważnej objętości) przez pielęgniarkę badawczą. Pielęgniarka badawcza przeprowadzi interwencję zarówno z lekarzami, jak i pacjentem zaślepionym na randomizację pacjenta.
5. Powtórz ciągłe termodylucję wewnątrzczorierową: Te same pomiary spoczynkowe i hipemiczne zostaną powtórzone 10 minut po podaniu interwencji.

Oczekuje się, że protokół, w tym rejestrowanie zarówno wartości wyjściowych, jak i po interwencji, potrwa ~ 15 minut.

(ii) Randomizacja losowa zostanie wykonana przy użyciu ukrytego systemu otoczki przez dedykowaną pielęgniarkę badawczą zgodnie z wstępnie określonym obliczeniem wielkości próby. Pacjenci, operatorzy i wszyscy inni członkowie zespołu klinicznego będą zaślepieni losową.

(iii) Zmierzone parametry Poniższe parametry zostaną zarejestrowane/obliczone dla odpoczynku i hiperaumiki zarówno na linii bazowej, jak i po 10 minutach po podaniu interwencji w celu uchwycenia pełnego wpływu BB zarówno na hemodynamikę wieńcową, jak i systemową.

• Absolutny przepływ krwi wieńcowej (Q)
• Oporność mikronaczyniowa (Rµ)
• Odporność na nasierdzia (Repi)
• Całkowity opór (RTOT)
• Ciśnienie aorty (PA)
• Dystalne ciśnienie wieńcowe (PD)
• Rezerwa przepływu wieńcowego (CFR)
• Rezerwa oporności mikronaczyniowej (MRR)
• Wskaźnik czasu ciśnienia skurczowego (SPTI), tj. Obszar pod krzywą PA.
• Wskaźnik Buckberga (oszacowanie perfuzji mięśnia sercowego), tj. Wskaźnik czasu ciśnienia rozkurczowego (tj. czas perfuzji wieńcowej) podzielony przez wskaźnik czasu ciśnienia skurczowego (tj. czas zapotrzebowania na tlen mięśnia sercowego).