Beetasalpaajien vaikutus sepelvaltimovirtaukseen ja resistenssiin potilailla, joilla on ANOCA: satunnaistettu, lumekontrolloitu, mekanistinen tutkimus (BEACON)

Esittely

Beeta-salpaajat (BB) pysyvät pääasiallisena sydänsairauksien hoidossa monenlaisten sydän- ja verisuonivaikutusten vuoksi. Beeta-adrenergisten ärsykkeiden antagonismin kautta BB vähentää sykettä, sydämen supistuvuutta ja vasemman kammion seinämän stressiä, ja jälkimmäinen välittää osittain lääkekurssin verenpainelääkettä. Vaikka ensimmäisen sukupolven BB, kuten propranololi, estävät sekä β1- että β2-adrenoreseptorit, toisen sukupolven BB (esim. Metoprololi ja atenololi) ovat selektiivisiä β1 -adrenoreseptoreille ja välttävät siten sivuvaikutukset, joita ei ole havaittu ei -toivotulla β2 -adrenoreseptorin salpauksella, mikä tekee niistä ihanteellisia antianginaalisia ja rytmihäiriöitä. Kolmannen sukupolven BB - nimittäin carvedilol ja nebivololi - aiheuttavat ylimääräisen verisuonten vaikutuksen a -adrenoreseptoreiden salpaajan ja lisääntyneen typpioksidin (NO) tuotannon kautta, mikä tekee niistä tehokkaita valintoja sydämen vajaatoiminnan ja verenpaineen hoidossa.

Viimeksi BB: tä on suositeltavaa sepelvaltimoiden mikrovaskulaarisen toimintahäiriön (CMD) käsittelemiseen. CMD on yhä tunnustettu patologia, joka vaikuttaa potilaisiin sekä sepelvaltimoiden kanssa että ilman sitä. Sen hoidon lääkkeillä, kuten BB, on osoitettu parantavan sekä oireita että elämänlaatua, mikä johtaa sen sisällyttämiseen viimeisimpiin eurooppalaisiin ja amerikkalaisten ohjeisiin.

Vaikka lukuisissa tutkimuksissa on arvioitu beeta-salpaajien sydän- ja verisuonivaikutuksia, monet ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia niiden vaikutuksesta sepelvaltimoon. Billinger et ai. havaitsi, että IV -metoprololiin liittyi merkittävää hyperaemisen virtauksen lisääntymistä intrakoronaarisella Dopplerilla mitattuna, vastaavan sepelvaltimoiden kokonaisresistenssin vähentyessä epikardiaalista sairautta sairastavilla potilailla. Togni et ai. Karonaarisen dopplerin käyttäminen ennen ja jälkeen intrakoronaarisen nebivololin antamista ja sen jälkeen ilmoitettiin merkittävästi sepelvaltimoiden virtausvarannon (CFR) lisääntymisen, joka johtui lepovirtauksen vähenemisestä potilailla, joilla ei ollut CAD: tä, ja maksimaalisen sepelvaltimovirtauksen lisääntyminen CAD -potilailla.

Ydinkuvausta käyttävät tutkimukset ovat myös tuottaneet epäjohdonmukaisia ​​tuloksia. Böttcher et ai. havaitsi, että terveillä vapaaehtoisilla, joille tehtiin 13N-Ammonia PET lähtötilanteessa ja yhden tunnin kuluttua 50 mg: n oraalisen metoprololin antamisesta, oli vähentynyt sydänlihaksen verenvirtaus (MBF) vastaavan sydämen työn vähentymisen mukaisesti, mutta hyperaemisen MBF: n merkittävä lisääntyminen. Tämä johti viime kädessä CFR: n lisääntymiseen. Sitä vastoin Koepfli et ai. ilmoittivat lepäävän sydänlihaksen verenvirtauksen merkittävän vähenemisen, mutta hyperaemisen MBF: n merkittävää muutosta 36 CAD-potilaalla, joille tehtiin 13N-Ammonia PET ennen 12 viikkoa oraalista metoprololia tai Carvedilolia. Transthoracic Doppler -tutkimukset ovat myös ilmoittaneet ristiriitaisia ​​tuloksia.

Monien näiden tutkimusten tuottamien ristiriitaisten tulosten lisäksi tähän työhön liittyy useita rajoituksia. Ensinnäkin, missään tutkimuksessa ei ole käytetty tiukkaa satunnaistettua, lumelääkekontrolloitua mallia beetasalpaajien todellisten sepelvaltimoiden todellisten vaikutusten eristämiseksi. Toiseksi, mikään tutkimukset eivät ole erityisesti tutkineet BB: n vaikutusta ANOCA: n tai CMD: n potilaille, joka on yhä tunnettu potilasryhmä, jonka BB edustaa ohjeita koskevaa hoitoa. Kolmanneksi, ei ole tehty tutkimuksia, jotka olisivat erityisesti arvioineet BB: n vaikutusta sepelvaltimoiden mikrovaskulaariseen toimintaan; Keskittymällä virtaukseen ja CFR: ään, globaaliin sepelvaltimoindeksiin, joka ei ole spesifinen mikrovaskulaariselle osastolle, aiemmassa työssä on vain arvioitu BB: n vaikutusta sepelvaltimotoimintoihin eristämättä niiden vaikutusta epikardiaalisiin tai mikrovaskulaarisiin osastoihin. Lopuksi, missään näistä tutkimuksista ei ole käytetty jatkuvaa intrakoronaarista lämpömodilaatiota, uutta arviointimenetelmää, joka sallii ihmisen absoluuttisen sepelvaltimovirran ja resistenssin tarkan ja tarkan mittauksen. Tämä laajasti validoitu tekniikka sallii yksityiskohtaisen arvioinnin epikardiaalisista ja mikrovaskulaarisista osastoista erikseen ja on avannut oven aiemmin saavuttamattomille fysiologisille tutkimuksille.

Tutkimuksen tavoite

Tässä tutkimuksessa pyrimme käyttämään jatkuvaa intrakoronaarista lämpömodilaatiota laskimonsisäisen BB: n sydän- ja verisuonivaikutusten arvioimiseksi lumelääkekontrolliin verrattuna mikrovaskulaarisen toiminnan mittareihin, kuten mikrovaskulaarisen resistenssin ja mikrovaskulaarisen resistenssivarannon (MRR).

DESIGN

Tämä on tutkijan aloittama, mahdollinen, kaksoissokkotuki, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, joka rekrytoi potilaita yhdestä keskuksesta, jolla on diagnostinen sepelvaltimoiden angiografia, joilla on havaittu angina- ja ei-abstruktiivisia sepelvaltimoita (ANOCA). Potilaat satunnaistetaan laskimonsisäisen BB: n ja lumelääkkeen välillä.

Katsaus tutkimusprotokollasta

Koska tämä on mekanistinen tutkimus, jonka tarkoituksena on selvittää BB: n todelliset sydän- ja verisuonivaikutukset, kaikilla rekrytoiduilla potilailla on olemassa jo olemassa olevaa BB-terapiaa/muita vasoaktiivisia lääkkeitä, jotka on pysähtynyt 24 tuntia ennen protokollaa.

(i) protokolla

Seuraava protokolla suoritetaan:

1. Diagnostinen angiografia: Varmista, että verisuonia koskevia lääkkeitä ei anneta, esim. nicardipine tai nitraatit
2. Vasemman kammion lähtötason päädiastolinen paine (LVEDP): saatu käyttämällä tavanomaista pigtailkatetria. Vasemman kammion angiografiaa ei suoriteta.
3. Perustaso jatkuva intrakoronaarinen lämpömodilaatio: Suoritetaan sekä lepo- että hyperaemisen paine (PD ja PA), tilavuusveren virtauksen (Q) ja resistenssimittausten (R) saamiseksi. Nämä mittaukset vaativat paineen/lämpötilan opasjohdon ja erillisen infuusiokatetrin käytön. Ne suoritetaan rutiininomaisesti kliinisessä käytännössämme mikrovaskulaarisen toiminnan arvioimiseksi. Jatkuva intrakoronaarinen lämpömodilaatiotekniikka on kuvattu yksityiskohtaisesti alla (katso kohta 'jatkuvat lämpömodilaatiomittaukset').
4. Satunnaistaminen: Perusviivan lepo- ja hyperaemisten arvojen mittaamisen jälkeen potilas satunnaistetaan joko IV -metoprololiin tai lumelääkkeeseen (iv 0,9% NaCl ekvivalenttitilavuudella) tutkimushoitaja. Tutkimus sairaanhoitaja antaa interventiota sekä lääkäreiden että potilaan sokaistuneen satunnaistamisen kanssa.
5. Toista jatkuvaa intrakoronaarista lämpömodilaatiota: Sama lepo- ja hypereemiset mittaukset toistetaan 10 minuutin kuluttua intervention antamisesta.

On odotettavissa, että protokolla, mukaan lukien sekä lähtötilanteen että intervention jälkeisten arvojen tallentaminen, kestää ~ 15 minuuttia.

(ii) satunnaistaminen satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä piilotettua kirjekuorijärjestelmää erillisellä tutkimuksen sairaanhoitajalla ennalta määritetyn näytteen koon laskennan mukaisesti. Potilaat, operaattorit ja kaikki muut kliiniset ryhmän jäsenet sokaistaan ​​satunnaistamiseen.

(iii) mitatut parametrit seuraavat parametrit tallennetaan/lasketaan lepo- ja hypereemiseksi sekä lähtötilanteessa että 10 minuutin kuluttua intervention antamisesta BB: n täydellisen vaikutuksen kaappaamiseksi sekä sepelvaltimoiden että systeemisen hemodynamiikan suhteen.

• Absoluuttinen sepelvaltimoveren virtaus (Q)
• Mikrovaskulaarinen resistenssi (Rµ)
• Epikardiaalinen vastus (reti)
• Kokonaisvastus (RTOT)
• Aortan paine (PA)
• Distaalinen sepelvaltimopaine (PD)
• Sepelvaltimovirtavaranto (CFR)
• Mikrovaskulaarinen resistenssivaranto (MRR)
• Systolinen painea-aikaindeksi (SPTI), ts. Alue PA-käyrän alla.
• Buckberg-indeksi (arvio sydänlihaksen perfuusiosta), ts. Diastolinen paineaikaindeksi (ts. sepelvaltimoiden perfuusion aika) jaettuna systolisella paineaikaindeksillä (ts. sydänlihaksen hapen kysynnän aika).