Vliv beta-blokátorů na koronární tok a rezistenci u pacientů s ANOCA: randomizovaná, placebem kontrolovaná mechanistická studie (BEACON)

ZAVEDENÍ

Beta-blokátory (BB) zůstávají základem při léčbě srdečních chorob v důsledku široké škály kardiovaskulárních účinků. Prostřednictvím antagonismu beta-adrenergních podnětů BB snižuje srdeční frekvenci, srdeční kontraktilitu a napětí levé komory, přičemž druhý částečně zprostředkován antihypertenzivním působením třídy léčiva. Zatímco BB první generace, jako je propranolol, blokuje β1 a p2 adrenoceptory, BB druhé generace (např. Metoprolol a atenolol) jsou selektivní pro P1 adrenoceptory, a proto se vyhýbají vedlejším účinkům pozorovaným u nežádoucí blokády Adrenoceptoru P2, což z nich činí ideální antianginální a antiarytmická léčiva. BB třetí generace - jmenovitě Carvedilol a Nebivolol - vyvíjejí další vazodilatační účinek prostřednictvím blokády a -adrenoreceptoru a zvýšenou produkci oxidu dusnatého (NO), což z nich činí efektivní rozhodnutí při řízení srdečního selhání a hypertenze.

Naposledy byly BB doporučeny pro léčbu koronární mikrovaskulární dysfunkce (CMD). CMD je stále více uznávanou patologií ovlivňující pacienty s onemocněním koronárních tepen i bez něj. Bylo prokázáno, že jeho léčba léky, jako je BB, zlepšuje jak symptomy, tak kvalitu života, což vede k jeho zařazení do nejnovějších evropských a amerických pokynů.

Přesto, zatímco mnoho studií hodnotilo kardiovaskulární účinky beta-blokátorů, mnoho z nich přineslo nesouhlasné výsledky týkající se jejich účinku na koronární funkci. Billinger et al. zjistili, že IV metoprolol byl spojen s významným zvýšením hyperamického toku, měřeno pomocí intrakoronárního Doppleru, s odpovídajícím poklesem celkové koronární rezistence u pacientů s epikardiálním onemocněním. Avšak pozdější studie Togni et al. Použití intrakoronárního Dopplera před a po podání intrakoronárního nebivololu vykázalo významné zvýšení rezervy koronárního toku (CFR) vedeného snížením klidového toku u pacientů bez CAD a zvýšením maximálního koronárního toku u pacientů s CAD.

Studie využívající jaderné zobrazování také přinesly nekonzistentní výsledky. Böttcher et al. Zjistili, že zdraví dobrovolníci, kteří podstoupili Pet 13n-Amonia Pet na začátku a 1 hodinu po podání 50 mg perorálního metoprololu, vykazovali pokles klidového průtoku krve myokardu (MBF) v souladu s odpovídajícím poklesem srdeční práce, ale významné zvýšení hyperamického MBF. To nakonec vedlo ke zvýšení CFR. Naopak, Koepfli et al. uvádí významné snížení klidového průtoku krve myokardu, ale žádná významná změna hyperemického MBF u 36 pacientů s CAD, kteří podstoupili PET 13N-Amonia před a po 12 týdnech perorálního metoprololu nebo Carvedilolu. Studie využívající transthorakální Doppler také uváděly nesouhlasné výsledky.

Kromě nesouhlasných výsledků, které přinesly mnoho z těchto studií, existuje s touto prací několik omezení. Nejprve žádné studie nepoužily přísný randomizovaný, placebem kontrolovaný design k izolaci skutečných koronárních účinků beta-blokátorů. Za druhé, žádné studie konkrétně nezkoumaly účinek BB na pacienty s ANOCA nebo CMD, což je stále více uznávaná skupina pacientů, pro kterou BB představuje léčbu doporučenou pokyny. Zatřetí, neexistují žádné studie, které by konkrétně posoudily účinek BB na koronární mikrovaskulární funkci; Zaměřením na tok a CFR, globální koronární index, který není specifický pro mikrovaskulární kompartment, předchozí práce posoudila pouze účinek BB na celkovou koronární funkci, aniž by izoloval jejich účinek na epikardiální nebo mikrovaskulární kompartmenty. Nakonec žádná z těchto studií nepoužila kontinuální intrakoronární termodiluce, nová modalita hodnocení, která umožňuje přesné a přesné měření absolutního koronárního toku a odporu u lidí. Tato rozsáhle ověřená technika umožňuje podrobné hodnocení epikardiálních a mikrovaskulárních kompartmentů izolovaně a otevřela dveře dříve nepřístupným fyziologickým studiím.

Cíl studie

V této studii se zaměřujeme na použití kontinuálního intrakoronárního termodiluce k posouzení kardiovaskulárních účinků intravenózního BB ve srovnání s kontrolou placeba, se zaměřením na metriky mikrovaskulární funkce, jako je mikrovaskulární rezistence a rezerva mikrovaskulární rezistence (MRR).

DESIGN

Jedná se o vyšetřovatele iniciovaný, prospektivní, dvojitě zaslepený, randomizovaný kontrolovaný studijní pacienty z jediného centra podstupujícího diagnostickou koronární angiografii, u nichž se zjistilo, že mají anginu a neobstrukční koronární tepny (ANOCA). Pacienti budou randomizováni mezi intravenózní BB a placebem.

Přehled protokolu studie

Vzhledem k tomu, že se jedná o mechanistickou studii zaměřenou na objasnění skutečných kardiovaskulárních účinků BB, budou mít všichni rekrutovaní pacienti jakoukoli již existující terapii BB/jiné vazoaktivní léky zastavené 24 hodin před protokolem.

(i) Protokol

Bude provedeno následující protokol:

1. Diagnostická angiografie: Zajistěte, aby nebyly podávány žádné vazodilační léky, např. Nicardipin nebo dusičnany
2. Základní linie levé komorové komorové koncové diastolické tlak (LVEDP): Získáno pomocí standardního katétru pigtailů. Angiografie levé komory nebude provedena.
3. Základní kontinuální intrakoronární termodiluce: Provedeno za účelem získání klidového i hyperamického tlaku (PD a PA), objemového průtoku krve (Q) a měření rezistence (R). Tato měření vyžadují použití vodicího proudu tlaku/teploty a vyhrazeného infuzního katétru. Jsou prováděny rutinně v naší klinické praxi k vyhodnocení mikrovaskulární funkce. Kontinuální technika intrakoronárního termodiluce je podrobně popsána níže (viz odstavec „kontinuální měření termodiluce“).
4. Randomizace: Po měření výchozích klidových a hyperemických hodnot bude pacient randomizován na IV metoprolol nebo placebo (IV 0,9% NaCl ekvivalentního objemu) výzkumnou sestrou. Výzkumná sestra bude podávat zásah jak u lékařů, tak u pacientů zaslepených na randomizaci pacienta.
5. Opakujte kontinuální intrakoronární termodiluce: stejná klidová a hyperemická měření se opakují 10 minut po podání intervence.

Očekává se, že protokol, včetně záznamu hodnot základních i po intervenci, bude trvat ~ 15 minut.

(ii) Randomizační randomizace bude provedena pomocí skrytého systému obálky vyhrazenou studijní sestrou v souladu s předem specifikovaným výpočtem velikosti vzorku. Pacienti, operátoři a všichni ostatní členové klinického týmu budou oslepeni randomizací.

(iii) Měřené parametry Následující parametry budou zaznamenány/vypočteny pro REST a Hypereemickou na základě i 10 minut po podání intervence, aby se zachytil plný účinek BB na koronární i systémovou hemodynamiku.

• Absolutní koronární průtok krve (Q)
• Mikrovaskulární odpor (Rµ)
• Epikardiální odpor (Repi)
• Celkový odpor (RTOT)
• Aortální tlak (PA)
• Distální koronární tlak (PD)
• Rezerva koronárního toku (CFR)
• Rezerva mikrovaskulární rezistence (MRR)
• Systolický index-time-time index (SPTI), tj. Plocha pod křivkou PA.
• Index Buckberg (odhad perfúze myokardu), tj. Diastolický index-time-time index (tj. Čas koronární perfuze) dělený indexem časového času systolického tlaku (tj. čas poptávky po kyslíku myokardu).