CCのネオアジュバント療法として、パクリタキセルとシスプラチンと組み合わせたイパロムリマブとトゥボンラリマブ：第2相傘下試験
子宮頸がんのネオアジュバント療法として、パクリタキセルとシスプラチンと組み合わせたイパロムリマブとトゥヴォンラリマブ：第2相傘下試験
現在、局所的に進行した子宮頸がんの生存率は低く、子宮頸がんの治療に大きな課題を抱えています。 根治的化学放射線療法は、局所進行性子宮頸がんの患者の標準治療と見なされます。 ただし、患者の23.3％から34.4％が再発またはその後の転移を経験しています。 ネオアジュバント化学療法後の根治的手術は、同時化学放射線療法の代替品ですが、制限もあります。ネオアジュバント化学療法に反応しない患者の約9.8％から30.6％の場合、効果的な局所治療が遅れる可能性があります。 さらに、患者の30％以上が依然として手術後も補助放射線療法または化学放射線療法を必要とし、合併症のリスクを大幅に増加させます。 したがって、局所的に進行した子宮頸がんにおけるネオアジュバント化学療法の代替または改善された治療法を調査する緊急の必要性があります。
子育ての年には、子宮頸がんと診断されている女性の数が増えており、その多くは肥沃度を維持したいと考えています。 IB2頸部がんの選択された患者の場合、選択肢には腹部根治的気管切除術またはネオアジュバント化学療法後の根治的気管切除術が含まれます。 ただし、コニオーションや部分頸部切除などの保存手術と比較して、根治的な気管切除は、不妊症、流産、早産の著しく高い妊娠率と妊娠の結果と妊娠の結果と関連しています。 IB3またはIIA1-IIA2子宮頸がんの患者の場合、現在の標準外科的アプローチは根治的な子宮摘出術であり、肥沃度を維持しません。 現在の研究は、ネオアジュバント化学療法が腫瘍サイズを縮小し、リンパ節と遠隔転移を減らし、術後補助放射線療法の必要性を減らすことができることを示唆しています。 これは、腫瘍のサイズを縮小する可能性があるため、肥沃度を維持したい若い子宮頸がん患者に希望をもたらし、それにより、より少ない生殖能力節約手術、妊娠の結果の改善、さらには生殖能力節約手術を実行可能な選択肢にさえ可能にします。
近年、免疫療法は徐々に癌治療の研究ホットスポットになりました。 抗PD-1/PD-L1モノクローナル抗体は、免疫療法薬の一種として、臨床試験で有望な抗腫瘍効果と低い副作用を実証しています。 IparomlimabとTuvonralimabは、PD-1とCTLA-4の両方を標的とする新規治療生物学的産物です。 固定比で発現する2つの操作されたモノクローナル抗体（抗PD-1および抗CTLA-4）で構成されており、子宮頸がん患者に有意な有効性を示しています。 したがって、局所的に進行した子宮頸がんのネオアジュバント療法を改善する緊急の必要性を考えると、初期段階の子宮頸がん患者の肥沃度を発揮するネオアジュバント療法を考慮して、この研究は、イパロムリマブとチュボンラリマブを組み合わせたイパロムリマブとトゥヴォンラリマブの有効性と安全性を探求および評価するために実施されています。 さらに、この研究の目的は、腫瘍関連のバイオマーカーと再発のリスクとの関係を調査することです。
調査の概要
詳細な説明
近年、抗PD-1/PD-L1モノクローナル抗体は、免疫療法薬の一種として、子宮頸がん患者の治療における有望な抗腫瘍効果を示しています。 PD-1（プログラム細胞死タンパク質1）は、そのリガンドPD-L1に結合することにより、T細胞の活性化を阻害し、腫瘍細胞が免疫系攻撃を回避できるようにする表面免疫チェックポイントタンパク質です。 2024年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で、局所進行子宮頸がんのネオアジュバント療法として、パクリタキセルとシスプラチンと組み合わせた免疫療法（シンリマブ）の使用に関する第II相臨床研究が報告されました。 結果は、一次エンドポイントである病理学的完全応答（PCR）が32.6％（14/43）であり、最高の反応率（残存腫瘍浸潤深度3 mm未満）が51.2％（22/43）であることを示しました。
IparomlimabとTuvonralimabは、PD-1とCTLA-4の両方を標的とする新規治療生物学的産物です。 固定比で発現し、単一の細胞株から単一の産物として生成された2つの操作されたモノクローナル抗体（抗PD-1および抗CTLA-4）で構成されています。 次の利点を提供します。
- PD-1およびCTLA-4モノクローナル抗体の二重免疫標的：抗PD-1抗体はT細胞殺害阻害を緩和しますが、抗CTLA-4抗体はT細胞活性化阻害を緩和し、相乗的に効果を高めます。
- 抗PD-1と抗CTLA-4抗体の最適2：1比：3週間ごとに5 mg/kgの投与レジメンは、有効性と安全性のバランスをとる効果的な血液濃度を保証します。
- 柔軟な抗体サブタイプ設計：抗PD-1抗体はIgG4サブタイプを使用します。これは、ADCC（抗体依存性細胞毒性）効果を欠いており、エフェクターT細胞を枯渇させません。 抗CTLA-4抗体は、ADCC効果を持ち、調節T細胞を排除できるIgG1サブタイプを使用し、効果をさらに高めます。
- 抗CTLA-4抗体のR255K変異：この突然変異は、新生児FC受容体（FCRN）の抗CTLA-4抗体の親和性を低下させ、半減期を1週間まで短縮し、それによって有効性を維持しながら安全性を改善します。
現在、二次治療以降の治療として再発性または転移性子宮頸がんのイパロムリマブとトゥボンラリマブは、33.8％の客観的な反応率（ORR）と5.4か月の無増悪生存（PFS）を示し、好ましい安全性プロファイルを示しています。 再発性または転移性子宮頸がんの第一選択治療として化学療法と組み合わせると、ORRは75.9％でした。 PFSは15.1か月で、症例の16.7％で免疫関連の有害事象が発生しました。 これらの結果は、単剤療法と併用療法の両方として、イパロムリマブとトゥボンラリマブが有意な抗腫瘍活性と安全性を示しており、デュアルターゲット抗体が進行がん患者に効果的であることを示唆していることを示しています。
したがって、局所的に進行した子宮頸がんおよび初期段階の子宮頸がんのネオアジュバントの出生率摂取療法のネオアジュバント療法を改善する緊急の必要性を考えると、この研究は、イパロムリマブの有効性と安全性を調査および評価して、ペイリタキセルとチュブティンの臨床療法のための臨床療法と組み合わせたトヴォンラリマブの有効性と安全性を調査し、評価しています。子宮頸がんの出生率を摂取するネオアジュバント療法。 さらに、この研究の目的は、腫瘍関連のバイオマーカーと再発のリスクとの関係を調査することを目的としており、子宮頸がんの肥沃度を発揮し、非浸透性ネオアジュバント療法を最適化するための新しい洞察を提供する可能性があります。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Junjun Qiu
- 電話番号：18017738139
- メール：qiujunjun1113@163.com
研究場所
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Shanghai、中国
- 募集
- The Obstetrics & Gynecology Hospital of Fudan University
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コンタクト：
- Junjun Qiu
- 電話番号：+86-18017738139
- メール：qiujunjun1113@163.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：
- 組織学的に確認された子宮頸部細胞癌、子宮頸部腺癌、または子宮頸部腺角癌。
-ARM 1（局所的に進行した子宮頸がん）：FIGO 2018段階IB3、IIA2、IIB、またはIIICR（MRIによって確認された病変≥4cm）として分類された局所的に進行した子宮頸がんの患者。
ARM2（肥沃度節約治療を希望する子宮頸がん患者）：FIGO 2018段階IB2、IB3（病変≤6cm）、IIA1、またはIIA2（病変≤6cm）に分類された子宮頸がんの患者は、肥沃度を提示したいという強い欲求を持っています。
3 ver頸部がんの外科的治療を受ける予定。
4） - arm 1（局所的に進行した子宮頸がん）：18〜75歳。
ARM2（肥沃度sparing治療を希望する子宮頸がん患者）：18〜45歳。
5）ECOGパフォーマンスステータススコア：0-1。 6）参加者が受けた事前の免疫療法はありません。 7）予想生存期間≥6か月以上。 8）出産可能性のある女性は、研究中および研究が終了してから6か月間、避妊薬（例：子宮内装置、経口避妊薬、またはコンドーム）を使用することに同意する必要があります。 研究登録が必要である7日以内に陰性血清または尿妊娠検査が必要であり、患者は母乳育児であってはなりません。
9）プロトコルによって定義された適切な臓器機能。試験治療開始の7日以内にテストサンプルが収集されます。
10）参加者は自発的に調査に参加し、インフォームドコンセントフォームに署名し、適切なコンプライアンスを示し、フォローアップに協力します。
除外基準：
- 組織学的サブタイプまたは疾患段階は、包含基準で許可されているもの以外の段階1）および2）。
- シスプラチン、パクリタキセル、イパロムリマブ、トゥボンラリマブ、および/またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（≥3）。
- 登録の4週間以内に別の臨床試験への参加。
- 研究期間中の最初の研究治療または計画されたワクチン接種の30日以内に不活性ワクチンを投与します。
- 全身性免疫刺激剤、コロニー刺激因子、インターフェロン、インターロイキン、または6週間以内にワクチンを併用します。
- 免疫不全または慢性全身ステロイド療法（1日あたり10 mgプレドニゾン相当）またはその他の形態の免疫抑制療法の診断は、最初の用量の7日前に。
- 過去2年以内に、全身治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬）を必要とする活性自己免疫疾患。
- ステロイド治療または電流（非感染性）肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の既往。
- 全身治療を必要とする活性感染。
- HIV感染の既知の歴史。
- B型肝炎の既知の歴史（HBSAG反応性として定義）または活性C型肝炎ウイルス感染（検出可能なHCV RNA [定性]として定義）。
- 有効な結核の既知の歴史（TB; Mycobacterium Tuberculosis）。
- 以前の同種組織/固形臓器移植。
- 脳転移などの中枢神経系の転移。
- 制御されていない胸膜または腹膜滲出。
- 骨転移によって引き起こされる病理学的骨折による移動障害。
- 不十分な骨髄機能（14日以内に輸血なし）：a）絶対好中球数（ANC）<1.5×10⁹/L; b）血小板<100×10⁹/L; c）ヘモグロビン<9 g/dl。
- 肝臓の異常：a）Alt、AST、またはALP> 2.5×肝転移なしの正常（ULN）または肝転移を伴う5×ULN。 b）総ビリルビン> 1.5×ULN（ギルバート症候群の患者の> 3×ULN）; c）非代償性肝硬変（Child-PughクラスBまたはC）; d）HBV DNA≥2000Iu/mLを使用したHBSAG陽性（HBSAG陽性およびHBV DNA <2000 IU/mLの患者は、最初の投与前に少なくとも2週間の抗HBV療法を受けなければなりません）; e）検出可能なHCV RNAを使用したHCV抗体陽性。
- 腎臓の異常：a）セラムクレアチニン> 1.5×ULNまたはCOCKCROFT-GAULTフォーミュラを使用した推定クレアチニンクリアランス<60 mL/min。 b）タンパク質≥++を示す尿検査と24時間尿タンパク質> 1.0 gを確認した。 c）血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全。 d）腎症症候群の病歴。
- 出血リスク：a）凝固異常：活性化された部分フロンボプラスチン時間（APTT）またはトロンビン時間（TT）> 1.5×ULN、または国際正規化比（INR）> 1.5（抗凝固療法を必要とする患者の場合は2.5）; b）出血の病歴（例：hemoptysis）、凝固障害、またはワルファリン、アスピリン、低分子量ヘパリン、または他の抗血小板剤の現在の使用（予防のアスピリン≤100mg/dを除く）; c）重症度に関係なく、出血する発見の兆候または歴史。 d）内視鏡検査や大腸内視鏡検査で確認された解決なしに、過去3か月以内にヘマテメシス、ヘマトチェジア、またはメレナによって証明される活性胃腸出血。 e）最初の用量の4週間以内に、グレード3の出血または出血性イベント以上のCTCAE。
- 心血管および脳血管異常：a）最初の用量前の12か月以内の次のいずれか：≥グレード2の心筋虚血、ヨーカード梗塞、不整脈、グレード3の心不全、制御されていない狭心症、冠状動脈菌菌gere骨一時的な虚血攻撃; b）最初の用量の6か月以内に深部静脈血栓症または肺塞栓症。 c）左心室駆出率（LVEF）<50％ドップラー超音波によって評価された。 d）Fridericiaの式（QTCF）によって修正された平均QTC間隔（少なくとも3つの連続したECG測定値に基づく）：女性の場合は470ミリ秒以上。 E）制御されていない高血圧（150 mmHg以上または拡張期血圧以上の拡張期血圧≥100mmHgを示す少なくとも2つの測定）。
- 研究者が研究結果に影響を与える可能性があると判断された、またはアルコール依存症、薬物乱用、同時治療、重大な臨床検査異常、または患者の安全性を損なう可能性のある家族/社会的要因を必要とするその他の重度の疾患（精神疾患を含む）などの早期終了につながる他の要因。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：ARM1：局所的に進行した子宮頸がん
FIGO 2018段階IB3、IIA2、IIB、またはIIICR（MRIによって確認された病変≥4cm）として分類された局所的に進行した子宮頸がんの患者。組織学的に確認された子宮頸部細胞癌、子宮頸部腺癌、または子宮頸部腺筋腫癌18-75歳。
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パクリタキセル、135-175mg/m2、Q3W、3サイクル
シスプラチン、75-80mg/m2、Q3W、3サイクル
イパロムリマブおよびトゥボンララマブ、5mg/kg、Q3W、3サイクル
ネオアジュバント療法の3サイクルの後、CR/PRを達成した患者は根治的な子宮摘出術とリンパ節摘出術を受けます
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アクティブコンパレータ：ARM2：不妊治療を希望する子宮頸がん患者
Figo 2018段階IB2、IB3（病変≤6cm）、IIA1、またはIIA2（病変≤6cm）に分類される子宮頸がんの患者は、肥沃度を維持したいという強い欲求を持っています。
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パクリタキセル、135-175mg/m2、Q3W、3サイクル
シスプラチン、75-80mg/m2、Q3W、3サイクル
イパロムリマブおよびトゥボンララマブ、5mg/kg、Q3W、3サイクル
3サイクルのネオアジュバント療法の後、CR/PRを達成した患者は不妊治療手術を受けます。
IB1/IB2患者の場合、コニゼーションまたは単純な気管摘出術とリンパ節摘出術が実施されます。
IIA1/IIA2期の患者の場合、根治的な気管摘出術とリンパ節摘出術が実施されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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腫瘍関連バイオマーカーの変化
時間枠：3ヶ月
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3ヶ月
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客観的な回答率（ORR）
時間枠：9週間
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この研究では、子宮頸がんが完全な反応（CR）または部分反応（PR）をネオアジュバント療法に対して示す患者の割合を測定します。
完全な応答（CR）は、すべての検出可能な腫瘍の完全な消失と部分的な反応（PR）を意味します。
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9週間
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病理学的完全応答（PCR）
時間枠：3ヶ月
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病理学的完全応答（PCR）は、病理学者によって顕微鏡下で検査されたネオアジュバント療法後の手術中に除去された組織に検出可能な癌細胞が除去されないことを指します。
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3ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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有害事象
時間枠：2年
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2年
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OS（全生存）
時間枠：2年
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2年
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DFS（病気のない生存）
時間枠：2年
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2年
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その他の成果指標
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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妊娠率
時間枠：2年
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2年
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乳児の生存率
時間枠：3年
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3年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Keqin Hua, Doctor、Gynecology and obstetrics hospital of fudan university
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- QIBA-CER-003
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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