IParomlimab y Tuvonralimab combinados con paclitaxel y cisplatino como terapia neoadyuvante para CC: un ensayo paraguas de fase 2

Criterios de inclusión:

1. El carcinoma de células escamosas cervicales confirmadas histológicamente, el adenocarcinoma cervical o el carcinoma adenoscamoso cervical.

2. -Arm 1 (cáncer cervical localmente avanzado): pacientes con cáncer cervical localmente avanzado clasificados como FIGO 2018 Stages IB3, IIA2, IIB o IIICR (lesión ≥4 cm, confirmada por resonancia magnética).

   • ARM2 (pacientes con cáncer de cuello uterino que desean tratamiento con fertilidad que ahorra fertilidad): pacientes con cáncer de cervical clasificados como FIGO 2018 Stages IB2, IB3 (lesión ≤6 cm), IIA1 o IIA2 (lesión ≤6 cm) que tienen un fuerte deseo de preservar la fertilidad.

     3） Planeado para someterse a tratamientos quirúrgicos de cáncer de cuello uterino.

4) -Arm 1 (cáncer cervical localmente avanzado): edad de 18 a 75 años.

• ARM2 (pacientes con cáncer de cuello uterino que desean tratamiento con fertilidad): edad de 18 a 45 años.

  5) Puntuación de estado de rendimiento de ECOG: 0-1. 6) No recibió inmunoterapia previa por el participante. 7) Período de supervivencia esperado ≥6 meses. 8) Las mujeres de potencial de maternidad deben aceptar usar la anticoncepción (por ejemplo, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o condones) durante el estudio y durante 6 meses después de que termine el estudio. Se requiere una prueba negativa de embarazo en suero o orina dentro de los 7 días previos a la inscripción del estudio, y el paciente no debe estar amamantando.

  9) Función de órganos adecuados según lo definido por el protocolo, con muestras de prueba recolectadas dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

  10) Los participantes se unen voluntariamente al estudio, firman el formulario de consentimiento informado, demuestran un buen cumplimiento y cooperan con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Subtipos histológicos o etapas de enfermedad distintas a las permitidas en los criterios de inclusión 1) y 2).
2. Hipersensibilidad severa (≥ grado 3) a cisplatino, paclitaxel, iParomlimab y tuvonralimab, y/o cualquiera de sus excipientes.
3. Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
4. Administración de vacunas inactivadas dentro de los 30 días previos al primer tratamiento del estudio o la vacunación planificada durante el período de estudio.
5. Tratamiento con inmunostimulantes sistémicos, factores estimulantes de colonias, interferones, interleucinas o vacunas combinadas dentro de 6 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis.
6. Diagnóstico de inmunodeficiencia o terapia de esteroides sistémicas crónicas (superiores a 10 mg de prednisona equivalente por día) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis.
7. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (por ejemplo, medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresoros) en los últimos 2 años.
8. Historia de neumonitis (no infecciosa) que requiere tratamiento con esteroides o neumonitis actual (no infecciosa).
9. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
10. Historia conocida de infección por VIH.
11. Historia conocida de hepatitis B (definida como reactividad de HBSAG) o infección activa del virus de la hepatitis C (definido como ARN de VHC detectable [cualitativo]).
12. Historia conocida de tuberculosis activa (TB; Mycobacterium tuberculosis).
13. Trasplante de tejido alogénico/órgano sólido previo.
14. Metástasis del sistema nervioso central, como las metástasis cerebrales.
15. Derrame pleural o peritoneal no controlado.
16. La movilidad deteriorada debido a las fracturas patológicas causadas por metástasis óseas.
17. Función insuficiente de la médula ósea (sin transfusión dentro de los 14 días): a) recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1.5 × 10⁹/L; B) Plaquelas <100 × 10⁹/L; c) hemoglobina <9 g/dL.
18. Anormalidades hepáticas: a) ALT, AST o ALP> 2.5 × Límite superior de lo normal (ULN) sin metástasis hepático o> 5 × Uln con metástasis hepática; b) bilirrubina total> 1.5 × Uln (> 3 × Uln en pacientes con síndrome de Gilbert); c) Cirrosis descompensada (Child-Pugh Clase B o C); d) HBSAG positivo con ADN de HBV ≥2000 UI/ml (los pacientes con HBSAG-positivo y el ADN de HBV <2000 UI/ml deben recibir al menos 2 semanas de terapia anti-VHB antes de la primera dosis); E) anticuerpo VHC positivo con ARN de VHC detectable.
19. Anormalidades renales: a) Creatinina sérica> 1.5 × Uln o aclaramiento de creatinina estimado <60 ml/min usando la fórmula Cockcroft-Gault; b) análisis de orina que muestra la proteína ≥ ++ y la proteína de orina confirmada las 24 horas> 1.0 g; c) insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal; D) Historia del síndrome nefrótico.
20. Riesgo de sangrado: a) Anormalidades de coagulación: tiempo de hromboplastina parcial activado (APTT) o tiempo de trombina (TT)> 1.5 × Uln, o relación internacional normalizada (INR)> 1.5 (> 2.5 para pacientes que requieren terapia anticoagulación); b) Historia de sangrado (por ejemplo, hemoptisis), trastornos de coagulación o uso actual de warfarina, aspirina, heparina de bajo peso molecular u otros agentes antiplaquetarios (excepto por aspirina ≤100 mg/d para profilaxis); c) cualquier signo o historial de diátesis de sangrado, independientemente de la gravedad; d) sangrado gastrointestinal activo, evidenciado por hematemesis, hematoquezia o melena en los últimos 3 meses, sin resolución confirmada por endoscopia o colonoscopia; E) Cualquier ctcae ≥ hemorragia de grado 3 o evento hemorrágico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
21. Anormalidades cardiovasculares y cerebrovasculares: a) Cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses previos a la primera dosis: ≥ Isquemia miocárdica de grado 2, infarto de yocardio, arritmias, ≥ insuficiencia cardíaca de grado 3, Angina no controlada, cirugía de argumentos coronarios/transquematerales, cirugía síntoma síntoma, civil síntoma, síntoma, síntoma, civil de la glúcula coronaria/transquementa. ataque; b) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses antes de la primera dosis; c) fracción de eyección ventricular izquierda (VEV) <50% evaluada por ultrasonido Doppler; d) Intervalo QTC promedio corregido por la fórmula de Fridericia (QTCF) (basado en al menos 3 lecturas de ECG consecutivas): ≥470 ms para mujeres; E) Hipertensión no controlada (al menos 2 mediciones que muestran presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg).
22. Otros factores juzgados por el investigador como potencialmente afectan los resultados del estudio o que conducen a una terminación prematura, como el alcoholismo, el abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluida la enfermedad mental) que requieren un tratamiento concurrente, anormalidades significativas de laboratorio o factores familiares/sociales que pueden comprometer la seguridad del paciente.