Iparomlimab og tuvonralimab kombineret med paclitaxel og cisplatin som neoadjuvant terapi til CC: en fase 2 -paraplyforsøg
Iparomlimab og tuvonralimab kombineret med paclitaxel og cisplatin som neoadjuvant terapi til livmoderhalskræft: en fase 2 paraplyforsøg
I øjeblikket er overlevelsesraten for lokalt avanceret livmoderhalskræft lav, hvilket udgør en betydelig udfordring i behandlingen af livmoderhalskræft. Radikal kemoradioterapi betragtes som standardbehandling for patienter med lokalt avanceret livmoderhalskræft. 23,3% til 34,4% af patienterne oplever imidlertid stadig tilbagefald eller efterfølgende metastase. Radikal kirurgi efter neoadjuvant kemoterapi er et alternativ til samtidig kemoradioterapi, men det har også begrænsninger: For cirka 9,8% til 30,6% af patienterne, der ikke reagerer på neoadjuvant kemoterapi, kan effektiv lokal behandling blive forsinket. Derudover kræver mere end 30% af patienterne stadig adjuvans strålebehandling eller kemoradioterapi efter operationen, hvilket øger risikoen for komplikationer markant. Derfor er der et presserende behov for at undersøge alternative eller forbedrede behandlingsmetoder til neoadjuvant kemoterapi i lokalt avanceret livmoderhalskræft.
Et stigende antal kvinder får diagnosen livmoderhalskræft i deres fødedygtige år, hvoraf mange har et ønske om at bevare deres fertilitet. For udvalgte patienter med fase IB2 cervikal kræft inkluderer mulighederne i abdominal radikal trachelektomi eller radikal trachelektomi efter neoadjuvant kemoterapi. Sammenlignet med konservative operationer, såsom konisering eller delvis cervikal resektion, er radikal trachelektomi imidlertid forbundet med mindre gunstige fertilitetsrater og graviditetsresultater med signifikant højere hastighed af infertilitet, spontanabort og for tidlig fødsel. For patienter med scene IB3 eller IIA1-IIA2 cervikal kræft er den nuværende standardkirurgiske tilgang radikal hysterektomi, som ikke bevarer fertiliteten. Aktuel forskning antyder, at neoadjuvant kemoterapi kan skrumpe tumorstørrelse, reducere lymfeknude og fjerne metastaser og reducere behovet for postoperativ adjuvans strålebehandling. Dette giver håb for unge cervikale kræftpatienter, der ønsker at bevare fertiliteten, da det kan reducere tumorstørrelsen, hvilket giver mulighed for mindre omfattende fertilitetsbesparende kirurgi, forbedring af graviditetsresultater eller endda at gøre fertilitetsbesparende kirurgi til en levedygtig mulighed.
I de senere år er immunterapi gradvist blevet en forskningshotspot i kræftbehandling. Anti-PD-1/PD-L1 monoklonale antistoffer, som en type immunterapi-lægemiddel, har vist lovende antitumoreffektivitet og lave bivirkninger i kliniske forsøg. Iparomlimab og tuvonralimab er en ny terapeutisk biologisk produkt, der er målrettet mod både PD-1 og CTLA-4. Det er sammensat af to konstruerede monoklonale antistoffer (anti-PD-1 og anti-CTLA-4) udtrykt i et fast forhold og har vist signifikant effektivitet hos patienter med livmoderhalskræft. I betragtning af det presserende behov for at forbedre neoadjuvant terapi til lokalt avanceret livmoderhalskræft og fertilitetsbevarende neoadjuvant terapi til cervikale kræftpatienter med tidlig stadium, udføres denne undersøgelse for at undersøge og evaluere effektiviteten og sikkerhed af iparomlimab og tuvonralimab kombineret med paclitaxel og cisplatin som neoadjuuuu-terapi for CVERVICAL. Derudover sigter undersøgelsen at undersøge forholdet mellem tumorrelaterede biomarkører og risikoen for gentagelse.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
I de senere år har anti-PD-1/PD-L1 monoklonale antistoffer, som en type immunterapimedicin, vist lovende antitumoreffektivitet i behandlingen af patienter med livmoderhalskræft. PD-1 (programmeret celledødprotein 1) er et overfladeimmunkontrolprotein, der ved at binde til dets ligand PD-L1 hæmmer aktiveringen af T-celler og derved giver tumorceller mulighed for at undgå immunsystemangreb. På 2024 American Society of Clinical Oncology (ASCO) årsmøde blev der rapporteret om en klinisk fase II -undersøgelse om brugen af immunterapi (SINTILIMAB) kombineret med paclitaxel og cisplatin som neoadjuvant terapi til lokalt avanceret livmoderhalskræft. Resultaterne viste, at det primære slutpunkt, patologisk komplet respons (PCR) var 32,6% (14/43), og den bedste responsrate (resterende tumorinfiltrationsdybde mindre end 3 mm) var 51,2% (22/43).
Iparomlimab og tuvonralimab er en ny terapeutisk biologisk produkt, der er målrettet mod både PD-1 og CTLA-4. Det er sammensat af to konstruerede monoklonale antistoffer (anti-PD-1 og anti-CTLA-4) udtrykt i et fast forhold og produceret som et enkelt produkt fra en enkelt cellelinie. Det giver følgende fordele:
- Dobbelt immunmål af PD-1 og CTLA-4 monoklonale antistoffer: Anti-PD-1-antistoffet lindrer T-celle-dræbningsinhibering, mens anti-CTLA-4-antistofen lindrer T-celle-aktiveringsinhibering og arbejder synergistisk for at forbedre effektiviteten.
- Optimalt 2: 1-forhold mellem anti-PD-1 og anti-CTLA-4-antistoffer: Et doseringsregime på 5 mg/kg hver 3. uge sikrer effektiv blodkoncentration, balance i effektivitet og sikkerhed.
- Fleksibelt antistofundertype-design: Anti-PD-1-antistoffet bruger IgG4-undertypen, der mangler ADCC (antistofafhængige cellulære cytotoksicitet) effekter og ikke udtømmer effektor T-celler. Anti-CTLA-4-antistoffet bruger IgG1-undertypen, der har ADCC-effekter og kan eliminere regulatoriske T-celler, hvilket yderligere forbedrer effektiviteten.
- R255K-mutation i anti-CTLA-4-antistoffet: denne mutation reducerer affiniteten af anti-CTLA-4-antistoffet for den neonatale Fc-receptor (FCRN), forkorter dets halveringstid til 1 uge og sænker dets blodkoncentration, hvilket forbedrer sikkerheden, mens den opretholder effektiviteten.
I øjeblikket har iparomlimab og tuvonralimab for tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft som en anden linje eller senere behandling vist en objektiv responsrate (ORR) på 33,8% og en progressionsfri overlevelse (PFS) på 5,4 måneder med en gunstig sikkerhedsprofil. Når det kombineres med kemoterapi som førstelinjebehandling for tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft, var ORR 75,9%, PFS var 15,1 måneder, og immunrelaterede bivirkninger forekom i 16,7% af tilfældene. Disse resultater indikerer, at iparomlimab og tuvonralimab, både som monoterapi og i kombinationsterapi, demonstrerer signifikant antitumoraktivitet og sikkerhed, hvilket antyder, at antistoffer med dobbelt mål er effektive for avancerede kræftpatienter.
Therefore, given the urgent need to improve neoadjuvant therapy for locally advanced cervical cancer and neoadjuvant fertility-preserving therapy for early-stage cervical cancer, this study is being conducted to explore and evaluate the efficacy and safety of Iparomlimab and Tuvonralimab combined with paclitaxel and cisplatin as neoadjuvant therapy for locally advanced cervical cancer and Fertilitetsbevarende neoadjuvant terapi mod livmoderhalskræft. Derudover sigter undersøgelsen at undersøge forholdet mellem tumorrelaterede biomarkører og risikoen for tilbagefald, hvilket potentielt tilbyder ny indsigt til optimering af fertilitetsbevarende og ikke-bevarende neoadjuvansbehandlinger for livmoderhalskræft.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Junjun Qiu
- Telefonnummer: 18017738139
- E-mail: qiujunjun1113@163.com
Studiesteder
-
-
-
Shanghai, Kina
- Rekruttering
- The Obstetrics & Gynecology Hospital of Fudan University
-
Kontakt:
- Junjun Qiu
- Telefonnummer: +86-18017738139
- E-mail: qiujunjun1113@163.com
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Histologisk bekræftet cervikal pladecellecarcinom, cervikal adenocarcinom eller cervikal adenosquamous carcinoma.
-Arm 1 (lokalt avanceret livmoderhalskræft): Patienter med lokalt avanceret livmoderhalskræft klassificeret som Figo 2018 -stadier IB3, IIA2, IIB eller IIICR (Lesion ≥4 cm, bekræftet af MRI).
ARM2 (cervikale kræftpatienter, der ønsker fertilitetsbesparende behandling): Patienter med livmoderhalskræft klassificeret som Figo 2018-stadier IB2, IB3 (læsion ≤6 cm), IIA1 eller IIA2 (læsion ≤6 cm), der har et stærkt ønske om at bevare fertiliteten.
3） planlagt at gennemgå kirurgiske behandlinger af livmoderhalskræft.
4) -arm 1 (lokalt avanceret livmoderhalskræft): 18-75 år.
ARM2 (cervikale kræftpatienter, der ønsker fertilitetsbesparende behandling): 18-45 år.
5) ECOG Performance Status Score: 0-1. 6) Ingen tidligere immunterapi modtaget af deltageren. 7) Forventet overlevelsesperiode ≥6 måneder. 8) Kvinder af fødedygtige potentiale skal være enige om at bruge prævention (f.eks. Intrauterin enhed, orale prævention eller kondomer) under undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsen er afsluttet. En negativ serum eller urin graviditetstest inden for 7 dage før tilmelding til undersøgelse er påkrævet, og patienten må ikke amme.
9) Tilstrækkelig organfunktion som defineret af protokollen med testprøver indsamlet inden for 7 dage før starten af undersøgelsesbehandlingen.
10) Deltagerne deltager frivilligt med undersøgelsen, underskriver formularen Informeret samtykke, demonstrerer god overholdelse og samarbejder med opfølgning.
Ekskluderingskriterier:
- Histologiske undertyper eller sygdomsstadier bortset fra dem, der er tilladt i inkluderingskriterier 1) og 2).
- Alvorlig overfølsomhed (≥ grad 3) for cisplatin, paclitaxel, iparomlimab og tuvonralimab og/eller nogen af deres excipienser.
- Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før tilmeldingen.
- Administration af inaktiverede vacciner inden for 30 dage før den første undersøgelsesbehandling eller planlagt vaccination i undersøgelsesperioden.
- Behandling med systemiske immunostimulanter, koloni-stimulerende faktorer, interferoner, interleukiner eller kombinationsvacciner inden for 6 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortere) før den første dosis.
- Diagnose af immundefekt eller kronisk systemisk steroidbehandling (over 10 mg prednisonækvivalent pr. Dag) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis.
- Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. Sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) inden for de sidste 2 år.
- Historie om (ikke-infektiøs) pneumonitis kræver steroidbehandling eller nuværende (ikke-infektiøs) pneumonitis.
- Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
- Kendt historie om HIV -infektion.
- Kendt historie om hepatitis B (defineret som HBsAg -reaktivitet) eller aktiv hepatitis C -virusinfektion (defineret som detekterbart HCV RNA [kvalitativ]).
- Kendt historie om aktiv tuberkulose (TB; Mycobacterium tuberculosis).
- Tidligere allogen væv/fast organtransplantation.
- Metastaser i centralnervesystemet, såsom hjernemetastaser.
- Ukontrolleret pleural eller peritoneal effusion.
- Nedsat mobilitet på grund af patologiske brud forårsaget af knoglemetastaser.
- Utilstrækkelig knoglemarvsfunktion (uden transfusion inden for 14 dage): a) absolut neutrofiltælling (ANC) <1,5 × 10⁹/L; b) blodplader <100 × 10⁹/L; c) Hæmoglobin <9 g/dL.
- Lever abnormaliteter: a) ALT, AST eller ALP> 2,5 × øvre grænse for normal (ULN) uden levermetastase eller> 5 × Uln med levermetastase; b) total bilirubin> 1,5 × Uln (> 3 × ULN hos patienter med Gilberts syndrom); c) dekompenseret cirrhose (børnepugh klasse B eller c); D) HBsAg-positiv med HBV DNA ≥2000 IE/ml (patienter med HBsAg-positive og HBV DNA <2000 IE/ml skal modtage mindst 2 ugers anti-HBV-terapi før den første dosis); E) HCV-antistof-positiv med detekterbart HCV RNA.
- Nyrenormaliteter: a) serumkreatinin> 1,5 × ULN eller estimeret kreatinin clearance <60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen; b) urinalyse, der viser protein ≥ ++ og bekræftede 24-timers urinprotein> 1,0 g; c) nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritoneal dialyse; d) Historie om nefrotisk syndrom.
- Blødningsrisiko: a) Koagulations abnormaliteter: aktiveret delvis hromboplastin -tid (APTT) eller thrombintid (TT)> 1,5 × ULN eller internationalt normaliseret forhold (INR)> 1,5 (> 2,5 for patienter, der kræver antikoagulationsterapi); b) Historie om blødning (f.eks. Hemoptys), koagulationsforstyrrelser eller nuværende anvendelse af warfarin, aspirin, lavmolekylærvægtheparin eller andre antiplateletmidler (undtagen aspirin ≤100 mg/d for profylakse); c) eventuelle tegn eller historie med blødning af diatese, uanset sværhedsgrad; d) aktiv gastrointestinal blødning, beviset ved hæmatemese, hæmatochezia eller melena inden for de sidste 3 måneder, uden opløsning bekræftet ved endoskopi eller koloskopi; e) Enhver CTCAE ≥ grad 3 blødning eller hæmoragisk begivenhed inden for 4 uger før den første dosis.
- Cardiovascular and cerebrovascular abnormalities: a) Any of the following within 12 months before the first dose: ≥ Grade 2 myocardial ischemia, yocardial infarction, arrhythmias, ≥ Grade 3 cardiac insufficiency, uncontrolled angina, coronary/peripheral artery bypass graft surgery, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, or transient ischemic angreb; b) dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før den første dosis; c) venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50% vurderet ved Doppler -ultralyd; d) Gennemsnitlig QTC -interval korrigeret af Fridericias formel (QTCF) (baseret på mindst 3 på hinanden følgende EKG -aflæsninger): ≥470 ms for kvinder; e) Ukontrolleret hypertension (mindst 2 målinger, der viser systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg).
- Andre faktorer bedømt af efterforskeren som potentielt påvirker undersøgelsesresultater eller fører til for tidlig afslutning, såsom alkoholisme, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (inklusive psykisk sygdom), der kræver samtidig behandling, betydelige laboratorie abnormiteter eller familie/sociale faktorer, der kan kompromittere patientsikkerhed.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: ARM1: lokalt avanceret livmoderhalskræft
Patienter med lokalt avanceret livmoderhalskræft klassificeret som Figo 2018 -stadier IB3, IIA2, IIB eller IIICR (læsion ≥4 cm, bekræftet af MRI); Histologisk bekræftet cervikal pladecellecarcinom, cervikal adenocarcinom eller cervikal adenosquamous carcinoma ； 18-75 år gammel.
|
Paclitaxel, 135-175 mg/m2, Q3W, 3 cyklusser
Cisplatin, 75-80 mg/m2, Q3W, 3 cyklusser
Iparomlimab og tuvonralimab, 5 mg/kg, q3w, 3cykler
Efter 3 cykler med neoadjuvant terapi vil patienter, der opnåede CR/PR, gennemgå radikal hysterektomi plus lymfadenektomi
|
|
Aktiv komparator: ARM2: Cervikale kræftpatienter, der ønsker fertilitetsbevarende behandling
Patienter med livmoderhalskræft klassificeret som Figo 2018-stadier IB2, IB3 (læsion ≤6 cm), IIA1 eller IIA2 (læsion ≤6 cm), der har et stærkt ønske om at bevare fertilitet ； Histologisk bekræftet cervikal squamous cellekarcinom, cervikal adenocarcinoma, eller cervisk adenosquamous carcinoma ； 18-45 år gammel.
|
Paclitaxel, 135-175 mg/m2, Q3W, 3 cyklusser
Cisplatin, 75-80 mg/m2, Q3W, 3 cyklusser
Iparomlimab og tuvonralimab, 5 mg/kg, q3w, 3cykler
Efter 3 cyklusser af neoadjuvant terapi gennemgår patienter, der opnåede CR/PR, fertilitetsbevarende operation.
For scenen IB1/IB2 -patienter udføres konisering eller simpel trachelektomi plus lymfadenektomi.
For scene IIA1/IIA2 -patienter udføres radikal trachelektomi plus lymfadenektomi.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændringer i tumorrelaterede biomarkører
Tidsramme: 3 måneder
|
3 måneder
|
|
|
Objektiv svarprocent (ORR)
Tidsramme: 9 uger
|
ORR måler andelen af patienter, hvis livmoderhalskræft viser en komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) på neoadjuvant terapi i denne undersøgelse.
Komplet respons (CR) betyder total forsvinden af alle påviselige tumorer og delvis respons (PR) betyder signifikant reduktion i tumorstørrelse større end 30% i henhold til RECIST -retningslinjer.
|
9 uger
|
|
Patologisk komplet respons (PCR)
Tidsramme: 3 måneder
|
Patologisk komplet respons (PCR) henviser til fraværet af detekterbare kræftceller i vævet fjernet under operationen efter neoadjuvant terapi, der undersøges under et mikroskop af en patolog.
|
3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
uønskede hændelser
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
OS (samlet overlevelse)
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
DFS (sygdomsfri overlevelse)
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Graviditetshastighed
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
|
Spædbarnsoverlevelsesrate
Tidsramme: 3 år
|
3 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Keqin Hua, Doctor, Gynecology and obstetrics hospital of fudan university
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Urogenitale sygdomme
- Genitale sygdomme
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer efter sted
- Neoplasmer
- Urogenitale sygdomme hos kvinder
- Kvinders urogenitale sygdomme og graviditetskomplikationer
- Livmodersygdomme
- Kønssygdomme, kvindelige
- Genitale neoplasmer, kvindelige
- Livmoderhalssygdomme
- Uterine neoplasmer
- Uterine cervikale neoplasmer
- Immunologiske faktorer
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Immunmodulerende midler
Andre undersøgelses-id-numre
- QIBA-CER-003
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .