再発性GBM患者におけるBMS-986504の臨床試験

フェーズ0適格な参加者は、フェーズ0の研究に登録し、外科的切除の6日間にわたって3つの用量エスカレーションコホート（200 mg、400 mg、600 mg）でBMS-986504を受け取ります。 最終用量は、6日目に腫瘍切除の3〜5時間前に投与されます。開頭術が置き換えられた後、再発性GBMの組織学的に確認された診断を受けない参加者。

フェーズ0用量エスカレーション3人の参加者の初期コホートは、開始用量レベル（200 mg、毎日）で登録されます。 参加者の1以下が、フェーズ0の終わりから用量制限毒性（DLT）を経験した場合、用量は次のレベルにエスカレートされます。 投与量のエスカレーションは、3人の参加者のうち1人がDLTを経験していない場合、次のレベルまで続きます。 ただし、2人以上の参加者が任意の用量レベルでDLTを経験した場合、線量エスカレーションは停止します。

書面によるレポートは、各コホートへの登録後に観察された時間間隔、用量レベル、有害事象、安全レポート、およびすべてのDLTを説明するDSMB椅子（または資格のある代替）に提出されます。 DSMB議長はレポートをレビューし、約2営業日以内に進行するか、より多くの情報を要求するための書面による許可を提供します。 登録の開始の承認は、実装前に取得する必要があります。

フェーズ0用量制限毒性（DLT）

DLTSは、根本的な疾患または外部原因による明らかではない有害事象として定義されます。Tおよび疾患、疾患の進行、介入疾患、または第1相1日目からの併用薬とは関係または研究の終了までの併用薬とは無関係です。 dltsには以下が含まれます。

• 臨床的に有意な出血を伴うグレード3グレード3血小板減少症
• > 7日以上のグレード4好中球減少症
• 好中球発熱
• 調査員によって決定されたように、治療関連の死亡またはグレード4の毒性を含む可能性のある容認できない毒性

• 非女性的毒性：

  • 学習治療、期間、またはベースライングレードの関連性に関係なく、グレード≥3。
  • HYの法律基準を満たすイベント。

  • 以下を除く：

    • グレード3の吐き気/嘔吐または下痢は、適切な制防止およびその他の支持ケアを伴う72時間未満
    • 1週間以上のグレード3の疲労
    • 最大72時間続くグレード3以上の電解質の異常は臨床的に複雑ではなく、自発的に解決するか、従来の医学的介入に応答します
• 根本的な病気や外部の原因による明らかに死に

フェーズ0 PK/PD評価腫瘍PKおよびPD分析は、IVYで行われます。 リストされているPKおよびPDのエンドポイントを評価するために、血液、CSFおよび脳腫瘍組織（GD強化およびGD非強化腫瘍組織が収集および分析されます）が術中に収集されます。 さらに、6日目に投与前（トラフレベル）、0.5、1、2、4、6、8、および24時間後に血液サンプルが得られます。 （注：24時間の血液サンプルは7日目に発生します）。

BMS-986504のPK分析総濃度は、血漿、腫瘍増強領域、および非強化領域、および脳脊髄液（CSF）で決定されます。 合計（KP）および非結合（KP、UU）薬物の腫瘍間分配係数が計算されます。 すべてのアッセイと分析は、Ivyで開発、検証、実行されます。

陽性のPK応答は、腫瘍のGD非強化領域内のBMS-986504≥5x生化学IC50（18 nm）の非結合濃度として定義されます。

PD分析PDエンドポイントを評価するために、腫瘍組織はPD分析のために分割されます。 1つの部分はすぐにNBFで固定され、組織スライドが準備されるホルマリン固定のパラフィン包埋（FFPE）ブロックに処理されます。 他の部分は、遅い凍結媒体でインキュベートされ、遡及的分析のために冷凍庫に保存されます。 FFPE組織切片は、免疫組織化学（IHC）を使用して対称ジメチラルギニン（SDMA）のために染色され、スライドに取り付けられます。 すべてのテストはIvyで実行されます。 CLCAS3、Ph2ax、およびMIB-1を含む追加のバイオマーカーは、アーカイブ/生検および外科腫瘍組織で行われます。

陽性のPK/PD応答が観察された場合、第0相からの組織の遡及的ゲノム分析と再発時のその後の切除が行われます。

陰性PKを示す腫瘍の参加者は、膨張フェーズ1コンポーネントに進むことはありませんが、標準的なケアを受けます。 参加者は、「すべての参加者」セクションで概説されているように、治療終了訪問、安全のフォローアップ、および生存の監視を完了します。

PK応答を実証する腫瘍を持つフェーズ1の参加者は、3週間（21日）サイクルで発現した連続レジメンで、1日1回（QD）に1日1回（QD）に受信された同じ用量で治療を継続します。 参加者が手術から回復すると、治療が開始されます。 参加者は、病気の進行、容認できない毒性または死亡、同意の撤回、追跡の喪失、またはスポンサーによる研究終了までBMS-986504を受け取ります。 参加者は、「すべての参加者」セクションで概説されているように、治療終了訪問、安全のフォローアップ、および生存の監視を完了します。

フェーズ1の用量修正研究治療に関連する臨床的に有意なグレード2毒性を経験した参加者、または研究治療に関連する3年または4グレードまたは4の毒性は、一時的に研究治療を中断する可能性があります。 毒性に応じて、研究治療は安全担当者との議論から28日以内に再開される場合があります。

フェーズ1でのBMS-986504の投与は、研究治療または疾患の進行に関連する毒性に関連していない医療イベントの場合、約28日間中断することができます。

BMS-986504に関連する毒性の管理に関する治療の修正および推奨ガイドラインの基準は、プロトコルにまとめられています。 これらの一般的なガイドラインは、当時の最良の臨床判断に基づいて、調査員の裁量で変更される場合があります。 BMS-986504に関連する毒性は、標準的な医療慣行に従って管理する必要があります。

参加者は、治療が低用量で再開された後、同じ重症度で毒性が再発した場合、研究治療を中止しなければなりません。

すべての参加者すべての参加者は、治療中止後の活動スケジュールごとに安全監視のためにクリニックに戻り、サバイバルデータ収集のために最大12か月間約3か月ごとに連絡します。 MRIスキャンとレビューで、Rano基準を使用してガイダンスの進行を監視することは、標準ケアごとに約2〜3か月で発生します。 長期生存のフォローアップの開始は、30日目の安全フォローアップコールの完了後に始まります。

医師の裁量の治療において、液体生検を介した縦断的バイオマーカー分析が実施され、腫瘍細胞からのゲノムおよび/または転写腫の変化、または拡張期、または再発性開頭術でCSFから収集されたCSFから収集された細胞のないDNAを特徴付けます。

追加のバイオマーカー分析は、外科組織を使用して実施できます。 参加者が脳腫瘍の再発または進行のために頭蓋切開を繰り返した場合、アイビーは、耐性メカニズムを特定するのに役立つ縦断的なサンプルの収集と分析を可能にするために、切除された腫瘍、CSF、または血液からサンプルを要求します。

停止基準を研究します

停止ルールは次のとおりです。

• 3人のうち1人が最高の用量レベル（600mg）で陽性のPKを示している場合。
• 2人以上の参加者が、あらゆる用量レベルでのBMS-986504に関連する毒性に関連して、手術の4週間以上の遅延がある場合。
• グレード4の毒性や死亡などの容認できない毒性は、根本的な疾患や外的原因に明確に関連していない

上記のいずれかの結果として、次のオプションが発生する場合があります。

• 参加者は、DSMBによってさらに毒性データをさらに研究できるようになるまで、投与または研究登録を停止します。

• 以下のいずれかに対処するためにプロトコルを修正します。

  • 特定の用量コホートまたは各用量コホートで追加の被験者を評価して、研究を有害事象の特性評価に敏感にします。
  • 投与コホート間のより小さな用量の実装が増加します。
  • 特定の参加者の除外は、特定の有害事象に対してよりリスクがあると考えられていました。
• 研究を停止します。

研究目的第0相の主要な目的は、GD非強化腫瘍組織におけるBMS-986504の濃度を評価することであり、膨張段階の主要な目的は、少なくとも1回の用量を受けた参加者のBMS-986504の安全性と忍容性を評価することです。

第0相目の目的は、フェーズ0の手術中に収集されたCSFのBMS-986504の濃度を評価することであり、拡張フェーズの二次目標は、参加者の6か月の進行性生存率（PFS6）の割合（PFS6）の速度を測定し、全生存率（OS）を調べることです。

研究期間約15か月の推定総研究長には、9か月で9人の参加者の研究開始と発生、および研究を終了するためにさらに6か月間参加者のフォローアップが含まれます。

最終的な試用報告書は、公開のためにピアレビュージャーナルに要約され、提出されます

フェーズ0参加者：最大約2か月間（28日間の30日目の電話のフォローアップのスクリーニングウィンドウ）。

フェーズ1の参加者：BMS-98604は、薬物が容認されている限り、参加者によって採取され、調査員は参加者が利益を得ていると考えています。 治療は、進行、容認できない毒性、死亡、同意の撤回、フォローアップの紛失、または治療の終了を確認するまで、参加者が治療を受けます。

すべての参加者：参加者は、治療終了後最大12か月間生存のために追跡されます。