Klinisk forsøg med BMS-986504 hos tilbagevendende GBM-patienter

Fase 0-støtteberettigede deltagere vil tilmelde sig fase 0-undersøgelsen og modtage BMS-986504 i tre dosis-eskaleringskohorter (200 mg, 400 mg, 600 mg) over 6 dage før kirurgisk resektion. Den endelige dosis administreres 3-5 timer før tumorresektion på dag 6. Deltagere uden histologisk bekræftet diagnose af tilbagevendende GBM, efter at kraniotomien vil blive udskiftet.

Fase 0 -dosis -eskalering En indledende kohort af tre deltagere vil blive tilmeldt på startdosisniveauet (200 mg, dagligt). Hvis ≤1 af deltagerne oplever en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) gennem slutningen af ​​fase 0, eskaleres dosis til det næste niveau. Dosisoptrapning fortsætter til det næste niveau, hvis ikke mere end en ud af tre deltagere oplever en DLT. Men hvis to eller flere deltagere oplever DLT'er på ethvert dosisniveau, stopper dosisoptrapning.

En skriftlig rapport vil blive forelagt DSMB -stolen (eller kvalificeret alternativ), der beskriver tidsintervaller, dosisniveauer, bivirkninger, sikkerhedsrapporter og eventuelle DLT'er, der observeres efter tilmelding til hver kohort, er afsluttet. DSMB -formanden gennemgår rapporten og giver en skriftlig tilladelse til at fortsætte eller vil anmode om mere information inden for cirka 2 arbejdsdage. Godkendelse til påbegyndelse af tilmelding skal opnås inden implementering.

Fase 0 dosisbegrænsende toksicitet (DLT)

DLT'er vil blive defineret som enhver bivirkning, der ikke klart skyldes den underliggende sygdom eller fremmede årsager, T og ikke relateret til sygdom, sygdomsprogression, intercurrent sygdom eller samtidig medicin fra fase 0 dag 1 gennem afslutning fra undersøgelsen eller undersøgelsen af ​​undersøgelsen. DLT'er vil omfatte:

• ≥ grad 3 thrombocytopeni med klinisk signifikant blødning
• > Grad 4 Neutropenia i mere end 7 dage
• Neutropenisk feber
• Som bestemt af efterforskeren er enhver uacceptabel toksicitet, der kan omfatte behandlingsrelateret død eller klasse 4-toksicitet

• Enhver ikke-hæmatologisk toksicitet:

  • Grad ≥ 3 uanset relateret til undersøgelse af behandling, varighed eller baseline -kvalitet;
  • Begivenheder, der opfylder HYs lovkriterier;

  • Eksklusive følgende:

    • Grad 3 kvalme/opkast eller diarré i mindre end 72 timer med tilstrækkelig antiemetisk og anden støttende pleje
    • Grad 3 træthed i mere end 1 uge
    • Grad 3 eller højere elektrolyt abnormalitet, der varer op til 72 timer, er ikke klinisk kompliceret og løser spontant eller reagerer på konventionelle medicinske interventioner
• Enhver død, der ikke er klart på grund af den underliggende sygdom eller fremmede årsager

Fase 0 PK/PD -vurderinger Tumor PK- og PD -analyser udføres ved Ivy. For at vurdere de anførte PK- og PD-endepunkter, vil blod-, CSF- og hjernesvæv (GD-forstærkning og GD-ikke-forstærkende tumorvæv blive opsamlet og analyseret separat) indsamles intraoperativt. Derudover opnås blodprøver på dag 6 ved præ-dosering (gennem niveau), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 og 24 timer efter dosis. (Bemærk: 24 timers blodprøve forekommer på dag 7).

PK-analyse Total og ubundet koncentration af BMS-986504 vil blive bestemt i plasma, tumorforbedring og ikke-forbedrende regioner såvel som cerebrospinalvæske (CSF). Tumor-til-plasma-partitionskoefficienter for total (KP) og ubundet (KP, UU) lægemiddel beregnes. Alle assays og analyse vil blive udviklet, valideret og udført ved Ivy.

En positiv PK-respons defineres som ubundne koncentrationer af BMS-986504 ≥ 5 x biokemisk IC50 (18 nM) inden for GD-ikke-enhancende region af tumoren.

PD -analyse For at vurdere PD -endepunkterne vil tumorvæv blive delt til PD -analyse. En del vil straks blive fastlagt i NBF og behandlet til en formalin-fixed, paraffinindlejret (FFPE) -blok, hvorfra vævsglas vil blive fremstillet. Den anden del inkuberes i langsomt frysende medier og opbevares i en fryser til retrospektiv analyse. FFPE -vævssektioner er farvet for symmetrisk dimethylarginin (SDMA) ved anvendelse af immunohistokemi (IHC) og monteret på objektglas. Al test udføres på Ivy. Yderligere biomarkører inklusive CLCAS3, PH2AX og MIB-1 vil blive udført i arkiv/biopsi og kirurgisk tumorvæv.

Retrospektiv genomisk analyse af væv fra fase 0 og efterfølgende resektioner ved gentagelse vil blive udført, hvis der observeres positive PK/PD -responser.

Deltagere med tumorer, der demonstrerer negativ PK, vil ikke fortsætte til ekspansionsfasen 1 -komponenten, men vil modtage plejestandard. Deltagerne vil afslutte slutbehandlingsbesøget, sikkerhedsopfølgning og overlevelsesovervågning som beskrevet i afsnittet "Alle deltagere".

Fase 1-deltagere med tumorer, der demonstrerer PK-respons, vil fortsætte behandlingen med den samme dosis, der blev modtaget i fase 0 en gang dagligt (QD) i et kontinuerligt regime udtrykt i 3-ugers (21-dages) cyklusser. Behandlingen begynder, når deltageren er kommet sig efter operationen. Deltagerne vil modtage BMS-986504 indtil udviklingen af ​​sygdomme, uacceptabel toksicitet eller død, tilbagetrækning af samtykke, tab til opfølgning eller studieafslutning af sponsor. Deltagerne vil afslutte slutbehandlingsbesøget, sikkerhedsopfølgning og overlevelsesovervågning som beskrevet i afsnittet "Alle deltagere".

Fase 1 -dosismodifikationer Deltagere, der oplever en klinisk signifikant klasse 2 -toksicitet, der betragtes som relateret til undersøgelsesbehandling, eller en grad 3 eller 4 toksicitet, der betragtes som relateret til undersøgelsesbehandling, kan midlertidigt suspendere undersøgelsesbehandling. Afhængig af toksiciteten kan undersøgelsesbehandling genoptages inden for 28 dage efter diskussionen med sikkerhedsofficeren.

Dosering af BMS-986504 i fase 1 kan afbrydes i cirka 28 dage for medicinske begivenheder, der ikke er forbundet med toksicitet relateret til undersøgelsesbehandling eller sygdomsprogression.

Kriterier for behandlingsændringer og foreslåede retningslinjer for håndtering af toksiciteter relateret til BMS-986504 er sammenfattet i protokollen. Disse generelle retningslinjer kan ændres efter efterforskerens skøn baseret på den bedste kliniske vurdering på det tidspunkt. Eventuelle toksiciteter relateret til BMS-986504 bør styres i henhold til standard medicinsk praksis.

En deltager skal afbryde undersøgelsesbehandlingen, hvis toksiciteten efter behandling er genoptaget i en lavere dosis, gentager toksiciteten med den samme eller værre sværhedsgrad.

Alle deltagere vil alle deltagere vende tilbage til klinikken for sikkerhedsovervågning i henhold til skemaet for aktiviteter efter seponering af behandlingen og vil blive kontaktet cirka hver 3. måned i op til 12 måneder for indsamling af overlevelsesdata. MR-scanninger og gennemgang for at overvåge progression i vejledning med RANO-kriterier vil forekomme cirka 2-3 måneder pr. Standard for pleje. Starten af ​​opfølgningen for langvarig overlevelse begynder efter afslutningen af ​​dag 30 sikkerhedsopfølgningsopkald.

Ved behandling af lægens skøn udføres langsgående biomarkøranalyse gennem flydende biopsi for at karakterisere genomiske og/eller transkriptomiske ændringer fra tumorceller eller cellefrit DNA indsamlet fra CSF i fase 0, i ekspansionsfasen eller tilbagevendende craniotomy.

Yderligere biomarkøranalyse kan udføres ved hjælp af kirurgisk væv. Hvis deltageren gennemgår gentagen craniotomy for tilbagefald eller progression af hans/hendes hjernesvulst, vil Ivy anmode om prøver fra den resekterede tumor, CSF eller blod for at muliggøre langsgående prøveopsamling og analyse, der vil hjælpe med at identificere mulige resistensmekanismer.

Undersøgelsestopkriterier

Undersøgelsesstopregler er:

• Hvis <1 af 3 deltager viser positiv PK på det højeste dosisniveau (600 mg).
• Hvis ≥ 2 deltagere har en ≥ 4-ugers forsinkelse til operation på grund af BMS-986504 relateret toksicitet på ethvert dosisniveau.
• Enhver uacceptabel toksicitet, såsom grad 4 -toksicitet eller død, ikke klart relateret til underliggende sygdom eller ekstern årsag

Følgende indstillinger kan forekomme som et resultat af nogen af ​​ovenstående:

• Stop deltagerdosering eller undersøgelse tilmelding, indtil toksicitetsdataene kan undersøges yderligere af DSMB.

• Ændre protokollen for at adressere nogen af ​​nedenstående:

  • Evaluer yderligere forsøgspersoner i en bestemt dosiskohort eller i hver dosiskohort for at gøre undersøgelsen mere følsom over for at karakterisere bivirkninger;
  • Implementering af mindre dosisforøgelser mellem dosiskohorter;
  • Udelukkelse af visse deltagere, der menes at være mere i fare for en bestemt bivirkning.
• Stop undersøgelsen.

Undersøgelsesmål Fase 0-primærmålet er at evaluere koncentration af BMS-986504 i GD-ikke-forstærkende tumorvæv, og det primære mål for ekspansionsfasen er at vurdere sikkerhed og tolerabilitet af BMS-986504 hos deltagere, der får mindst en dosis.

Fase 0 sekundært mål er at evaluere koncentration af BMS-986504 i CSF indsamlet under fase 0-kirurgi, og ekspansionsfasen sekundære mål er at måle hastigheden på 6-måneders progression fri overlevelse (PFS6) og undersøge den samlede overlevelse (OS) hos deltagere.

Undersøgelsesvarighed Den estimerede samlede undersøgelseslængde på ca. 15 måneder inkluderer undersøgelsesinitiering og periodisering af 9 deltagere på 9 måneder og opfølgning for deltagerne i yderligere 6 måneder til at afslutte undersøgelsen.

Den sidste retssagsrapport opsummeres og indsendes til peer-review-tidsskrifter til offentliggørelse

Fase 0-deltagere: Op til cirka 2 måneder (screeningsvindue på 28 dage gennem dag 30 telefonopkaldsopfølgning).

Fase 1-deltagere: BMS-98604 vil blive taget af deltageren, så længe stoffet tolereres, og efterforskeren mener, at deltageren kan få fordel. Behandlingen vil blive taget af deltageren, indtil den er bekræftet progression, uacceptabel toksicitet, død, tilbagetrækning af samtykke, tabt til opfølgning eller behandlingsafslutning.

Alle deltagere: Deltagere vil blive fulgt for at overleve i op til 12 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.