Klinische Studie mit BMS-986504 bei wiederkehrenden GBM-Patienten

Die berechtigten Teilnehmer der Phase 0 werden sich in der Phase-0-Studie anmelden und BMS-986504 in drei Dosis-Eskalationskohorten (200 mg, 400 mg, 600 mg) über 6 Tage vor der chirurgischen Resektion erhalten. Die endgültige Dosis wird 3-5 Stunden vor der Tumorresektion am Tag 6 verabreicht. Die Teilnehmer ohne histologisch bestätigte Diagnose eines wiederkehrenden GBM nach dem Austausch der Kraniotomie.

Phase 0 -Dosiserkalation Eine anfängliche Kohorte von drei Teilnehmern wird auf der Startdosis (200 mg, täglich) eingeschrieben. Wenn ≤ 1 der Teilnehmer eine dosisbegrenzende Toxizität (DLT) bis zum Ende der Phase 0 erfährt, wird die Dosis auf die nächste Ebene eskaliert. Die Dosis -Eskalation setzt sich bis zur nächsten Ebene fort, wenn nicht mehr als einer von drei Teilnehmern eine DLT erlebt. Wenn jedoch zwei oder mehr Teilnehmer DLTs auf einer Dosis aufweisen, stoppt die Dosis -Eskalation.

Ein schriftlicher Bericht wird dem DSMB -Stuhl (oder qualifizierten Alternative) vorgelegt, in dem die Zeitintervalle, Dosis, unerwünschte Ereignisse, Sicherheitsberichte und alle DLTs beobachtet werden, die nach der Einschreibung in jede Kohorte beobachtet wurden. Der DSMB -Vorsitzende überprüft den Bericht und bietet eine schriftliche Genehmigung für die Fortsetzung oder fordert weitere Informationen innerhalb von ungefähr 2 Werktagen an. Die Genehmigung für die Einleitung der Einschreibung muss vor der Umsetzung eingeholt werden.

Phase -0 -Dosisbegrenzung der Toxizität (DLT)

DLTs werden als jedes nachteilige Ereignis definiert, das nicht eindeutig auf die zugrunde liegenden Krankheit oder die fremden Ursachen zurückzuführen ist, die nicht mit Krankheiten, Krankheiten, Intercurrent -Krankheiten oder damit begleitenden Medikamenten aus Phase 0 Tag 1 bis zur Beendigung der Studie oder der Studie abgeschlossen sind. DLTs umfassen:

• ≥ Grad 3 Thrombozytopenie mit klinisch signifikanten Blutungen
• > Neutropenie Grad 4 für mehr als 7 Tage
• Neutropen -Fieber
• Wie vom Forscher bestimmt

• Jede nicht hämatologische Toxizität:

  • Grad ≥ 3 unabhängig von der Verwaltung der Studienbehandlung, der Dauer oder des Basisgrades;
  • Ereignisse, die den Rechtskriterien von Hy entsprechen;

  • Ohne folgende:

    • Grad 3 Übelkeit/Erbrechen oder Durchfall für weniger als 72 Stunden mit angemessener antiemetischer und anderer unterstützender Pflege
    • Müdigkeit der 3 Grade 3 für mehr als 1 Woche
    • Anomalie der Grad 3 oder höhere Elektrolyt, die bis zu 72 Stunden dauert, klinisch nicht kompliziert ist und spontan löst oder auf herkömmliche medizinische Interventionen reagiert
• Jeglicher Tod, der nicht klar aufgrund der zugrunde liegenden Krankheit oder der Fremdursachen ist

Phase 0 PK/PD -Bewertungen Tumor -PK- und PD -Analysen werden bei Ivy durchgeführt. Um die aufgeführten PK- und PD-Endpunkte zu bewerten, werden Blut-, CSF- und Hirntumorgewebe (GD-anhanzt und GD-non-anhanzende Tumorgewebe separat analysiert) intraoperativ gesammelt. Zusätzlich werden am Tag 6 Blutproben bei der Vordosierung (Trogspiegel), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosis erhalten. (Anmerkung: 24 -Stunden -Blutprobe tritt am 7. Tag 7 auf).

Die Gesamtkonzentration der PK-Analyse von BMS-986504 wird in Plasma-, Tumorverstärkungs- und nicht-verstärkenden Regionen sowie in Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) bestimmt. Tumor-zu-Plasma-Partitionskoeffizienten für Gesamtmedikamente (KP) und ungebundenes (KP, UU) werden berechnet. Alle Assays und Analysen werden bei Ivy entwickelt, validiert und durchgeführt.

Eine positive PK-Reaktion wird als ungebundene Konzentrationen von BMS-986504 ≥ 5 x Biochemical IC50 (18 nm) innerhalb der GD-Non-verstärkenden Region des Tumors definiert.

PD -Analyse Um die PD -Endpunkte zu bewerten, wird Tumorgewebe für die PD -Analyse unterteilt. Ein Teil wird sofort in NBF fixiert und in einen formalinfixierten, von Paraffin eingebetteten (FFPE) Block verarbeitet, aus dem Geweberutschen vorbereitet werden. Der andere Teil wird in Medien mit langsamem gefrorenem und in einem Gefrierschrank zur retrospektiven Analyse inkubiert. FFPE -Gewebeschnitte werden unter Verwendung der Immunhistochemie (IHC) für symmetrische Dimethylarginin (SDMA) gefärbt und auf Objektträgern montiert. Alle Tests werden bei Ivy durchgeführt. Zusätzliche Biomarker, einschließlich CLCAS3, PH2AX und MIB-1, werden in Archiv-/Biopsie und chirurgischem Tumorgewebe durchgeführt.

Eine retrospektive genomische Analyse des Gewebes aus Phase 0 und anschließende Resektionen bei Rezidiven werden durchgeführt, wenn positive PK/PD -Reaktionen beobachtet werden.

Teilnehmer mit Tumoren, die negativer PK zeigen, werden nicht mit der Expansionsphase -1 -Komponente fortgesetzt, sondern erhalten den Standard der Versorgung. Die Teilnehmer vervollständigen den Besuch des Behandlungsende, die Sicherheitsuntersuchung und die Überlebensüberwachung, wie im Abschnitt "Alle Teilnehmer" dargelegt.

Phase-1-Teilnehmer mit Tumoren, die die PK-Reaktion zeigen, werden die Behandlung mit derselben Dosis fortsetzen, die in Phase 0 in einem kontinuierlichen Regime in 3-wöchiger (21-Tage) -Zyklen (qD) in einem kontinuierlichen Regime empfangen wurde. Die Behandlung beginnt, sobald sich der Teilnehmer von der Operation erholt hat. Die Teilnehmer erhalten BMS-986504 bis zum Fortschreiten der Krankheit, der inakzeptablen Toxizität oder des Todes, des Einwilligungsabzugs, des Verlusts der Nachuntersuchung oder der Studienabschließung durch Sponsor. Die Teilnehmer vervollständigen den Besuch des Behandlungsende, die Sicherheitsuntersuchung und die Überlebensüberwachung, wie im Abschnitt "Alle Teilnehmer" dargelegt.

Teilnehmer, die eine klinisch signifikante Toxizität der Grad 2 in Bezug auf die Behandlung der Studienbehandlung oder eine Toxizität des Grades 3 oder 4 in Bezug auf die Behandlung der Studienbehandlung in Bezug auf die Behandlung von Dosis -Modifikationen haben, kann die Behandlung der Studienbehandlung vorübergehend aussetzen. Abhängig von der Toxizität kann die Studienbehandlung innerhalb von 28 Tagen nach der Diskussion mit dem Sicherheitsbeauftragten wieder aufgenommen werden.

Die Dosierung von BMS-986504 während der Phase 1 kann für ungefähr 28 Tage für medizinische Ereignisse unterbrochen werden, die nicht mit einer Toxizität im Zusammenhang mit der Behandlung von Studien oder dem Fortschreiten der Krankheit verbunden sind.

Kriterien für Behandlungsänderungen und vorgeschlagene Richtlinien für die Behandlung von Toxizitäten im Zusammenhang mit BMS-986504 werden im Protokoll zusammengefasst. Diese allgemeinen Richtlinien können nach Ermessen des Ermittlers aufgrund des besten klinischen Urteils zu diesem Zeitpunkt geändert werden. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit BMS-986504 sollten gemäß der Standard-medizinische Praxis verwaltet werden.

Ein Teilnehmer muss die Behandlung der Studie abbrechen, wenn nach der Behandlung nach einer niedrigeren Dosis die Toxizität mit demselben oder schlechteren Schweregrad wiederholt.

Alle Teilnehmer Alle Teilnehmer kehren nach Absagen der Behandlung in die Klinik zurück, um die Sicherheitsüberwachung zu erhalten, und werden für bis zu 12 Monate ungefähr alle 3 Monate kontaktiert, um die Überlebensdatenerfassung zu erhalten. MRT-Scans und Überprüfung zur Überwachung der Fortschritte in den Leitlinien mit Rano-Kriterien werden ungefähr 2-3 Monate pro Versorgungsstandard auftreten. Der Beginn der Follow-up für das langfristige Überleben beginnt nach Abschluss des Safety-Follow-up-Anrufs von Tag 30.

Bei der Behandlung des Ermessens des Arztes wird die Längsbiomarker-Analyse durch flüssige Biopsie durchgeführt, um genomische und/oder transkriptomische Veränderungen aus Tumorzellen oder zellfreier DNA in Phase 0, in Expansionsphase oder wiederkehrender Kraniotomie zu charakterisieren.

Eine zusätzliche Biomarker -Analyse kann unter Verwendung von chirurgischem Gewebe durchgeführt werden. Wenn der Teilnehmer eine wiederholte Kraniotomie zum Wiederauftreten oder Fortschreiten seines Gehirntumors erfolgt, fordert Ivy Proben aus dem resezierten Tumor, CSF oder Blut an, um die Erfassung und Analyse der Längsschnittproben zu ermöglichen, die dazu beitragen, mögliche Resistenzmechanismen zu identifizieren.

Studien stoppen Kriterien

Studienstoppregeln sind:

• Wenn <1 von 3 Teilnehmern auf der höchsten Dosis (600 mg) positive PK aufweist.
• Wenn ≥ 2 Teilnehmer eine ≥ 4-wöchige Verzögerung der Operation aufgrund von BMS-986504 haben, die die Toxizität in einem Dosisniveau verbunden haben.
• Unannehmbare Toxizität wie Toxizität Grad 4 oder Tod, die nicht eindeutig mit der zugrunde liegenden Krankheit oder einer Fremdursache zusammenhängt

Die folgenden Optionen können aufgrund eines der oben genannten Folgen auftreten:

• Halten Sie die Teilnehmerdosierung oder Studieneinschreibung an, bis die Toxizitätsdaten vom DSMB weiter untersucht werden können.

• Ändern Sie das Protokoll, um die folgenden zu beheben:

  • Bewerten Sie zusätzliche Probanden in einer bestimmten Dosiskohorte oder in jeder Dosiskohorte, um die Studie empfindlicher für die Charakterisierung unerwünschter Ereignisse zu gestalten.
  • Implementierung kleinerer Dosis erhöht sich zwischen Dosiskohorten;
  • Der Ausschluss bestimmter Teilnehmer hielt für ein bestimmtes unerwünschtes Ereignis als gefährdeter.
• Stoppen Sie das Studium.

Studienziele Das Hauptziel der Phase 0 besteht darin, die Konzentration von BMS-986504 im GD-NON-anhanzenden Tumorgewebe zu bewerten, und das Hauptziel der Expansionsphase besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit von BMS-986504 bei Teilnehmern zu bewerten, die mindestens eine Dosis erhalten.

Das Sekundärziel der Phase 0 besteht darin, die Konzentration von BMS-986504 in CSF zu bewerten, die während der Phase-0-Operation gesammelt wurden, und die Sekundärziele der Expansionsphase sind die Messung der Rate des freien Überlebens von 6 Monaten (PFS6) und die Untersuchung des Gesamtüberlebens (OS) bei den Teilnehmern.

Studiendauer Die geschätzte Gesamtstudiendauer von rund 15 Monaten umfasst die Initiierung der Studien und die Abgrenzung von 9 Teilnehmern in 9 Monaten und die Nachuntersuchung der Teilnehmer für weitere 6 Monate, um die Studie abzuschließen.

Der endgültige Testbericht wird zusammengefasst und für Peer-Review-Journale zur Veröffentlichung eingereicht

Phase 0 Teilnehmer: Bis zu ungefähr 2 Monate (Screening-Fenster von 28 Tagen bis Tag 30 Telefonanruf-Follow-up).

Teilnehmer der Phase 1: BMS-98604 wird vom Teilnehmer genommen, solange das Arzneimittel toleriert wird, und der Ermittler glaubt, dass der Teilnehmer einen Nutzen erzielen kann. Die Behandlung wird vom Teilnehmer bis zum bestätigten Fortschreiten, einer inakzeptablen Toxizität, dem Tod, dem Entzug der Einwilligung, dem Verlust der Nachuntersuchung oder dem Ende der Behandlung eingenommen.

Alle Teilnehmer: Die Teilnehmer werden nach dem Ende der Behandlung bis zu 12 Monate lang überleben.