Ensaio clínico de BMS-986504 em pacientes GBM recorrentes

Os participantes elegíveis da fase 0 se inscreverão no estudo da Fase 0 e receberão BMS-986504 em coortes de escalada de três doses (200 mg, 400 mg, 600 mg) mais de 6 dias antes da ressecção cirúrgica. A dose final será administrada de 3 a 5 horas antes da ressecção do tumor no dia 6. Os participantes sem diagnóstico histologicamente confirmado de GBM recorrente após a craniotomia serão substituídos.

Fase 0 Escalação da dose Uma coorte inicial de três participantes será matriculada no nível da dose inicial (200 mg, diariamente). Se ≤1 dos participantes sofrer uma toxicidade limitadora da dose (DLT) até o final da fase 0, a dose será escalada para o próximo nível. A escalada da dose continua para o próximo nível, se não mais que um em cada três participantes experimentar um DLT. No entanto, se dois ou mais participantes sofrerem DLTs em qualquer nível de dose, a escalada da dose para.

Um relatório por escrito será enviado ao Presidente DSMB (ou alternativo qualificado) descrevendo os intervalos de tempo, níveis de dose, eventos adversos, relatórios de segurança e quaisquer DLTs observados após a inscrição em cada coorte. O Presidente do DSMB revisará o relatório e fornecerá uma autorização por escrito para prosseguir ou solicitará mais informações dentro de aproximadamente 2 dias úteis. A aprovação para o início da inscrição deve ser obtida antes da implementação.

Fase 0 Toxicidade limitadora da dose (DLT)

Os DLTs serão definidos como qualquer evento adverso que não seja claramente devido à doença subjacente ou causas estranhas, t e não relacionada à doença, progressão da doença, doença intercorrente ou medicamentos concomitantes desde a fase 0 dia 1 até a rescisão da conclusão do estudo ou do estudo. Os DLTs incluirão:

• ≥ trombocitopenia de grau 3 com sangramento clinicamente significativo
• > Neutropenia de grau 4 por mais de 7 dias
• Febre neutropênica
• Conforme determinado pelo investigador, qualquer toxicidade inaceitável que possa incluir morte relacionada ao tratamento ou toxicidade de grau 4

• Qualquer toxicidade não hematológica:

  • Grau ≥ 3, independentemente da relação com o tratamento do estudo, duração ou grau de linha de base;
  • Eventos que atendem aos critérios da lei de Hy;

  • Excluindo o seguinte:

    • Náusea 3 de grau 3 ou diarréia por menos de 72 horas com antiemético adequado e outros cuidados de apoio
    • Fadiga de grau 3 por mais de 1 semana
    • A anormalidade eletrolítica de grau 3 ou superior que dura até 72 horas, não é clinicamente complicada e resolve espontaneamente ou responde a intervenções médicas convencionais
• Qualquer morte não claramente devido à doença subjacente ou causas estranhas

Avaliações de PK/PD de Fase 0 As análises de tumor PK e PD serão realizadas no Ivy. Para avaliar os pontos de extremidade de PK e PD listados, o sangue, o LCR e o tecido do tumor cerebral (o tecido que aumenta o GD e o tumor que não aprimoram o GD será coletado e analisado separadamente) será coletado intraoperativamente. Além disso, as amostras de sangue serão obtidas no dia 6 no pré-dose (nível de calha), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a dose. (Nota: a amostra de sangue de 24 horas ocorre no dia 7).

Análise de PK A concentração total e não ligada de BMS-986504 será determinada no plasma, regiões de aprimoramento e não aprimoramento do tumor, bem como líquido cefalorraquidiano (LCR). Os coeficientes de partição de tumor para plasma para medicamentos totais (KP) e não ligados (KP, UU) serão calculados. Todos os ensaios e análises serão desenvolvidos, validados e realizados no Ivy.

Uma resposta positiva de PK é definida como concentrações não ligadas de BMS-986504 ≥ 5 x IC50 bioquímico (18 nM) na região do tumor que não aumenta GD.

Análise de DP Para avaliar os pontos de extremidade da DP, o tecido tumoral será dividido para análise de DP. Uma parte será fixada imediatamente no NBF e processada em um bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE), a partir do qual as lâminas de tecido serão preparadas. A outra parte será incubada em meios de congelamento lenta e armazenada em um freezer para análise retrospectiva. As seções de tecido do FFPE serão coradas para dimetilarginina simétrica (SDMA) usando imuno -histoquímica (IHC) e montadas em lâminas. Todos os testes serão realizados no Ivy. Biomarcadores adicionais, incluindo CLCAS3, PH2AX e MIB-1, serão realizados em arquivo/biópsia e tecido tumoral cirúrgico.

Análise genômica retrospectiva do tecido da fase 0 e as ressecções subsequentes na recorrência serão realizadas se forem observadas respostas positivas para PK/PD.

Os participantes com tumores que demonstram PK negativo não prosseguirão para o componente da fase 1 de expansão, mas receberão padrão de atendimento. Os participantes completarão a visita de final de tratamento, acompanhamento de segurança e monitoramento de sobrevivência, conforme descrito na seção "Todos os participantes".

Os participantes da fase 1 com tumores que demonstram a resposta de PK continuarão o tratamento com a mesma dose que foi recebida na fase 0 uma vez ao dia (QD) em um regime contínuo expresso em ciclos de 3 semanas (21 dias). O tratamento começará assim que o participante se recuperar da cirurgia. Os participantes receberão BMS-986504 até a progressão da doença, toxicidade ou morte inaceitável, retirada de consentimento, perda de acompanhamento ou rescisão do estudo pelo patrocinador. Os participantes completarão a visita de final de tratamento, acompanhamento de segurança e monitoramento de sobrevivência, conforme descrito na seção "Todos os participantes".

Modificações da dose de fase 1 Os participantes que experimentam uma toxicidade clinicamente significativa de grau 2 considerados relacionados ao tratamento do estudo, ou uma toxicidade de grau 3 ou 4 considerada relacionada ao tratamento do estudo pode suspender temporariamente o tratamento do estudo. Dependendo da toxicidade, o tratamento do estudo pode retomar dentro de 28 dias após a discussão com o oficial de segurança.

A dosagem de BMS-986504 durante a fase 1 pode ser interrompida por aproximadamente 28 dias para eventos médicos que não estão associados à toxicidade relacionada ao tratamento do estudo ou progressão da doença.

Os critérios para modificações de tratamento e diretrizes sugeridas para o gerenciamento de toxicidades relacionadas ao BMS-986504 estão resumidas no protocolo. Essas diretrizes gerais podem ser modificadas a critério do investigador com base no melhor julgamento clínico na época. Quaisquer toxicidades relacionadas ao BMS-986504 devem ser gerenciadas de acordo com a prática médica padrão.

Um participante deve interromper o tratamento do estudo, se, após o tratamento for retomado em uma dose mais baixa, a toxicidade se repete com a mesma ou pior gravidade.

Todos os participantes todos os participantes retornarão à clínica para monitoramento de segurança, de acordo com o cronograma de atividades após a descontinuação do tratamento, e serão contatados aproximadamente a cada 3 meses por até 12 meses para a coleta de dados de sobrevivência. A ressonância magnética e a revisão para monitorar a progressão em orientação com critérios de Rano ocorrerá aproximadamente 2-3 meses, por padrão de atendimento. O início do acompanhamento para a sobrevivência a longo prazo começa após a conclusão do dia 30 de acompanhamento de segurança.

No tratamento da discrição do médico, será realizada a análise longitudinal de biomarcadores por biópsia líquida para caracterizar alterações genômicas e/ou transcriptômicas de células tumorais ou DNA livre de células coletadas do LCR na fase 0, na fase de expansão ou craniotomia recorrente.

Análise adicional de biomarcadores pode ser realizada usando tecido cirúrgico. Se o participante sofrer craniotomia repetida para recorrência ou progressão de seu tumor cerebral, a hera solicitará amostras do tumor ressecado, LCR ou sangue para permitir a coleta e análise longitudinal de amostras que ajudarão a identificar possíveis mecanismos de resistência.

Estudar critérios de parada

As regras de parada do estudo são:

• Se <1 de 3 participantes mostrar PK positivo no nível mais alto de dose (600 mg).
• Se ≥ 2 participantes tiverem um atraso de ≥ 4 semanas na cirurgia devido ao BMS-986504 relacionado à toxicidade em qualquer nível de dose.
• Qualquer toxicidade inaceitável, como toxicidade ou morte de grau 4, não claramente relacionada a doenças subjacentes ou causa estranha

As seguintes opções podem ocorrer como resultado de qualquer uma das opções acima:

• Parte de dosagem do participante ou matrícula de estudo até que os dados de toxicidade possam ser estudados pelo DSMB.

• Altere o protocolo para abordar qualquer um dos abaixo:

  • Avalie indivíduos adicionais em uma coorte de dose específica ou em cada coorte de dose para tornar o estudo mais sensível à caracterização de eventos adversos;
  • A implementação de aumentos de dose menores entre as coortes de dose;
  • Exclusão de certos participantes considerados mais em risco para um evento adverso específico.
• Pare o estudo.

Objetivos do estudo O objetivo primário da Fase 0 é avaliar a concentração de BMS-986504 no tecido tumoral que não aprimora GD, e o objetivo primário da fase de expansão é avaliar a segurança e a tolerabilidade do BMS-986504 em participantes que recebem pelo menos uma dose.

O objetivo secundário da Fase 0 é avaliar a concentração de BMS-986504 no LCR coletada durante a cirurgia da Fase 0, e os objetivos secundários da fase de expansão são medir a taxa de sobrevida livre de progressão de 6 meses (PFS6) e examinar a sobrevivência geral (OS) nos participantes.

Duração do estudo A duração total estimada do estudo de cerca de 15 meses inclui o início do estudo e o acúmulo de 9 participantes em 9 meses e acompanhamento para os participantes por mais 6 meses para concluir o estudo.

O relatório final do estudo será resumido e enviado para periódicos de revisão por pares para publicação

Fase 0 Participantes: Até aproximadamente 2 meses (janela de triagem de 28 dias até o dia 30, acompanhamento de telefonema).

Fase 1 Participantes: o BMS-98604 será tomado pelo participante enquanto o medicamento for tolerado, e o investigador acredita que o participante pode estar obtendo benefício. O tratamento será realizado pelo participante até que a progressão confirmada, toxicidade inaceitável, morte, retirada de consentimento, perdido para acompanhamento ou fim do tratamento.

Todos os participantes: os participantes serão seguidos para a sobrevivência por até 12 meses após o final do tratamento.