Klinická studie BMS-986504 u recidivujících pacientů s GBM

Způsobilí účastníci fáze 0 se přihlásí do studie fáze 0 a přijímají BMS-986504 ve třech kohortách eskalačních dávek (200 mg, 400 mg, 600 mg) po dobu 6 dnů před chirurgickou resekcí. Konečná dávka bude podána 3-5 hodin před resekcí nádoru v den 6. Účastníci bez histologicky potvrzené diagnózy recidivujícího GBM po nahrazení kraniotomie.

Eskalace dávky fáze 0 Počáteční kohorta tří účastníků bude zapsána do počáteční úrovně dávky (200 mg, denně). Pokud ≤1 účastníků zažije toxicitu omezující dávku (DLT) na konci fáze 0, dávka se eskalovala na další úroveň. Eskalace dávky pokračuje na další úroveň, pokud ne více než jeden ze tří účastníků zažívá DLT. Pokud však dva nebo více účastníků zažívají DLT na jakékoli úrovni dávky, zastaví se eskalace dávky.

Písemná zpráva bude předložena židli DSMB (nebo kvalifikované alternativní) popisující časové intervaly, úrovně dávky, nežádoucí účinky, bezpečnostní zprávy a jakékoli DLT pozorované po zápisu do každé kohorty. Předseda DSMB přezkoumá zprávu a poskytne písemné oprávnění k pokračování nebo bude požadovat více informací do přibližně 2 pracovních dnů. Schválení pro zahájení zápisu musí být získáno před implementací.

Toxicita omezující fáze 0 (DLT)

DLT budou definovány jako jakákoli nežádoucí událost, která není jasně způsobena základní onemocněním nebo cizí příčinou, T a nesouvisející s onemocněním, progresí onemocnění, mezipruhové onemocnění nebo souběžné léky od fáze 0 dnů 1 ukončením od studie nebo dokončení studie. DLTS bude zahrnovat:

• ≥ Trombocytopenie třídy 3 s klinicky významným krvácením
• > Neutropenie stupně 4 déle než 7 dní
• Neutropenická horečka
• Jak bylo stanoveno vyšetřovatelem, jakákoli nepřijatelná toxicita, která může zahrnovat úmrtí související s léčbou nebo toxicitu stupně 4

• Jakákoli nehematologická toxicita:

  • Stupeň ≥ 3 bez ohledu na příbuznost pro studijní léčbu, trvání nebo základní třídu;
  • Události, které splňují kritéria Hyho práva;

  • S výjimkou následujícího:

    • Nevolnost třídy 3/zvracení nebo průjem po dobu kratší než 72 hodin s přiměřenou antiemetickou a jinou podpůrnou péčí
    • Únava třídy 3 po dobu delší než 1 týden
    • Abnormalita elektrolytu stupně 3 nebo vyšší, která trvá až 72 hodin, není klinicky komplikovaná a spontánně řeší nebo reaguje na konvenční lékařské intervence
• Jakákoli smrt není jasně kvůli základnímu onemocnění nebo cizích příčin

Hodnocení fáze 0 PK/PD Hodnocení nádoru PK a PD analýzy budou provedeny na Ivy. Pro posouzení uvedených koncových bodů PK a PD se bude shromažďována a analyzována nádorová tkáň s nádorem GD a nádorová tkáň GD a GD-Non-zvyšující nádorová tkáň a analyzována samostatně). Kromě toho budou vzorky krve získány 6. den při předložení (hladina žlabu), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce. (Poznámka: Vzorek krve 24 hodin se vyskytuje v den 7).

PK analýza Celková a nevázaná koncentrace BMS-986504 bude stanovena v plazmě, nádorových a nešťastných oblastech a také mozkomíšním moku (CSF). Vypočítá se koeficienty rozdělení nádoru k plazmě pro celkový (KP) a nevázané (KP, UU). Všechny testy a analýza budou vyvinuty, ověřeny a provedeny v Ivy.

Pozitivní odezva PK je definována jako nevázané koncentrace BMS-986504 ≥ 5 x Biochemická IC50 (18 nm) v oblasti zvyšující GD-Non-zvyšování nádoru.

Analýza PD Pro posouzení koncových bodů PD bude nádorová tkáň rozdělena pro analýzu PD. Jedna část bude okamžitě upevněna v NBF a zpracována do formalinového fixovaného bloku založeného na parafinu (FFPE), ze kterého budou připraveny skluzavky tkání. Druhá část bude inkubována v pomalém mrazivém médiu a uložena v mrazničce pro retrospektivní analýzu. Řezy tkáně FFPE budou obarveny na symetrický dimethylarginin (SDMA) pomocí imunohistochemie (IHC) a namontovány na sklíčka. Veškeré testování bude provedeno na Ivy. Další biomarkery včetně CLCAS3, PH2AX a MIB-1 budou prováděny v archivní/biopsii a chirurgické nádorové tkáni.

Pokud budou pozorovány pozitivní odpovědi PK/PD, bude provedena retrospektivní genomická analýza tkáně z fáze 0 a následné resekce při recidivě.

Účastníci s nádory demonstrujícími negativní PK nebudou pokračovat ve složce fáze 1 expanzní, ale budou dostávat standard péče. Účastníci dokončí návštěvu na konci léčby, sledování bezpečnosti a sledování přežití, jak je uvedeno v sekci „Všichni účastníci“.

Účastníci fáze 1 s nádory prokazujícími odpověď PK budou pokračovat v léčbě stejné dávce, která byla přijata ve fázi 0 jednou denně (QD) v nepřetržitém režimu exprimovaném v 3týdenních (21denních) cyklech. Léčba začne, jakmile se účastník zotaví z chirurgického zákroku. Účastníci obdrží BMS-986504 až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo smrti, stažení souhlasu, ztrátu při sledování nebo ukončení studia sponzorem. Účastníci dokončí návštěvu na konci léčby, sledování bezpečnosti a sledování přežití, jak je uvedeno v sekci „Všichni účastníci“.

Účastníci modifikací dávky fáze 1, kteří zažívají klinicky významnou toxicitu stupně 2, která je považována za související se studijní léčbou, nebo toxicita třídy 3 nebo 4, která se uvažuje o studijní léčbě, mohou dočasně pozastavit studijní léčbu. V závislosti na toxicitě může studijní léčba pokračovat do 28 dnů po diskusi s bezpečnostním důstojníkem.

Dávkování BMS-986504 během fáze 1 může být přerušeno přibližně 28 dní u lékařských příhod, které nejsou spojeny s toxicitou související s léčbou studie nebo progresí onemocnění.

Kritéria pro modifikace léčby a navrhované pokyny pro řízení toxicity souvisejících s BMS-986504 jsou shrnutá v protokolu. Tyto obecné pokyny mohou být upraveny podle uvážení vyšetřovatele na základě nejlepšího klinického úsudku v té době. Jakákoli toxicita související s BMS-986504 by měla být spravována podle standardní lékařské praxe.

Účastník musí přerušit studijní léčbu, pokud je po obnovení léčby při nižší dávce reksuruje toxicita se stejnou nebo horší závažností.

Všichni účastníci se všichni účastníci vrátí na kliniku pro sledování bezpečnosti podle harmonogramu činností po přerušení léčby a budou kontaktováni přibližně každé 3 měsíce po dobu až 12 měsíců pro sběr údajů o přežití. Skenování MRI a přezkoumání za účelem sledování progrese v vedení s kritérii Rano dojde přibližně 2-3 měsíc, podle standardu péče. Začátek sledování pro dlouhodobé přežití začíná po dokončení bezpečnostního hovoru 30. dne.

Při léčbě diskrétnosti lékaře bude provedena analýza podélné biomarkery prostřednictvím biopsie kapaliny, aby se charakterizovaly genomické a/nebo transkriptomické změny z nádorových buněk nebo bez buněk odebraných z CSF ve fázi 0, ve fázi expanze nebo opakující se kraniotomiotomie.

Další analýza biomarkerů může být provedena pomocí chirurgické tkáně. Pokud účastník podstoupí opakující se kraniotomii pro recidivu nebo progresi jeho mozkového nádoru, Ivy požádá o vzorky z resekovaného nádoru, CSF nebo krve, aby umožnil sběr a analýzu podélného vzorku, který pomůže identifikovat možné mechanismy rezistence.

Kritéria zastavení studie

Pravidla zastavení studie jsou:

• Pokud <1 ze 3 účastníka vykazuje pozitivní PK na nejvyšší úrovni dávky (600 mg).
• Pokud ≥ 2 účastníci mají ≥ 4týdenní zpoždění chirurgického zákroku v důsledku toxicity BMS-986504 při jakékoli úrovni dávky.
• Jakákoli nepřijatelná toxicita, jako je toxicita stupně 4 nebo smrt, která není jasně spojena s základní nemocí nebo cizí příčinou

Následující možnosti mohou nastat v důsledku kteréhokoli z výše uvedeného:

• Halt účastníka dávkování nebo zápis do studia, dokud údaje o toxicitě nebudou dále studovány pomocí DSMB.

• Změňte protokol k řešení kteréhokoli z níže uvedených níže:

  • Vyhodnoťte další subjekty v konkrétní kohortě dávky nebo v každé kohortě dávky, aby byla studie citlivější na charakterizaci nežádoucích účinků;
  • Implementace menší dávky se zvyšuje mezi kohortami dávky;
  • Vyloučení některých účastníků považováno za více rizikového pro konkrétní nežádoucí účinek.
• Zastavte studii.

Cíle studie Primárním cílem fáze 0 je vyhodnotit koncentraci BMS-986504 v nádorové tkáni GD-Non-zvyšující se a primárním cílem expanzní fáze je posoudit bezpečnost a snášenlivost BMS-986504 u účastníků, kteří dostávají alespoň jednu dávku.

Sekundárním cílem fáze 0 je vyhodnotit koncentraci BMS-986504 v CSF shromážděných během chirurgického zákroku fáze 0 a sekundární cíle expanze je měřit míru přežití bez progrese 6 měsíců (PFS6) a prozkoumat celkové přežití (OS) u účastníků.

Doba trvání studie Odhadovaná celková délka studie přibližně 15 měsíců zahrnuje zahájení studie a narůstání 9 účastníků za 9 měsíců a sledování pro účastníky dalších 6 měsíců k závěru studie.

Závěrečná zkušební zpráva bude shrnutá a předložena pro časopisy pro revizi pro zveřejnění

Fáze 0 Účastníci: Přibližně 2 měsíce (okno promítání 28 dnů až 30 sledování telefonního hovoru).

Účastníci fáze 1: BMS-98604 bude účastníkem převzat, pokud je lék tolerován, a vyšetřovatel se domnívá, že účastník může získat výhodu. Účastník bude přijata léčba až do potvrzeného progrese, nepřijatelné toxicity, smrti, stažení souhlasu, ztracené sledování nebo ukončení léčby.

Všichni účastníci: Účastníci budou sledováni k přežití až 12 měsíců po skončení léčby.