Studio clinico di BMS-986504 in pazienti ricorrenti GBM

I partecipanti ammissibili alla fase 0 si iscriveranno allo studio di fase 0 e riceveranno BMS-986504 in tre coorti di escalation di dose (200 mg, 400 mg, 600 mg) in 6 giorni prima della resezione chirurgica. La dose finale verrà somministrata 3-5 ore prima della resezione del tumore il giorno 6. I partecipanti senza diagnosi istologicamente confermata di GBM ricorrente dopo che la craniotomia verrà sostituita.

Escalation della dose di fase 0 Una coorte iniziale di tre partecipanti sarà iscritta a livello di dose iniziale (200 mg, al giorno). Se ≤1 dei partecipanti sperimenta una tossicità dose-limitante (DLT) attraverso la fine della fase 0, la dose viene intensificata al livello successivo. L'escalation della dose continua al livello successivo se non più di uno su tre partecipanti sperimenta un DLT. Tuttavia, se due o più partecipanti sperimentano DLT a qualsiasi livello di dose, l'escalation della dose si ferma.

Una relazione scritta verrà presentata al presidente DSMB (o alternativo qualificato) che descrive gli intervalli di tempo, i livelli di dose, gli eventi avversi, i rapporti di sicurezza e tutti i DLT osservati dopo che l'iscrizione a ciascuna coorte è completa. Il presidente DSMB esaminerà il rapporto e fornirà un'autorizzazione scritta per procedere o richiederà ulteriori informazioni entro circa 2 giorni lavorativi. L'approvazione per l'inizio delle iscrizioni deve essere ottenuta prima dell'implementazione.

Tossicità per limitazione della dose di fase 0 (DLT)

I DLT saranno definiti come qualsiasi evento avverso che non è chiaramente dovuto alla malattia sottostante o alle cause estranee, T e non correlata alla malattia, alla progressione della malattia, alla malattia intercorrente o ai farmaci concomitanti dalla fase 0 del giorno 1 attraverso la terminazione dello studio o il completamento dello studio. DLTS includerà:

• ≥ trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento clinicamente significativo
• > Neutropenia di grado 4 per più di 7 giorni
• Febbre neutropenica
• Come determinato dall'investigatore, qualsiasi tossicità inaccettabile che può includere la morte legata al trattamento o la tossicità di grado 4

• Qualsiasi tossicità non ematologica:

  • Grado ≥ 3 indipendentemente dalla relazione per il trattamento dello studio, la durata o il grado basale;
  • Eventi che soddisfano i criteri di legge di Hy;

  • Escluso quanto segue:

    • Nausea/vomito di grado 3 o diarrea per meno di 72 ore con un'adeguata cure antiemetiche e di supporto
    • Affaticamento di grado 3 per più di 1 settimana
    • L'anomalia di elettroliti di grado 3 o superiore che dura fino a 72 ore, non è clinicamente complicata e si risolve spontaneamente o risponde agli interventi medici convenzionali
• Qualsiasi morte non chiaramente dovuta alla malattia sottostante o cause estranee

Le valutazioni PK/PD di fase 0 PK/PD analisi PK e PD saranno eseguite presso Ivy. Per valutare gli endpoint PK e PD elencati, il sangue, il CSF e il tessuto tumorale cerebrale (il tessuto tumorale che migliora GD e che potenziano GD non verrà raccolto e analizzato separatamente) verranno raccolti intraoperatoriamente. Inoltre, i campioni di sangue saranno ottenuti il ​​giorno 6 a pre-dosaggio (livello di depressione), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la dose. (Nota: il campione di sangue 24 ore si verifica il giorno 7).

Analisi PK La concentrazione totale e illimitata di BMS-986504 sarà determinata nelle regioni plasmatiche, potenzianti e non che non riescono a migliorare il liquido cerebrospinale (CSF). Verranno calcolati coefficienti di partizione da tumore a plasma per il farmaco totale (KP) e non illimitato (KP, UU). Tutti i test e l'analisi saranno sviluppati, validati ed eseguiti presso Ivy.

Una risposta di PK positiva è definita come concentrazioni illimitate di BMS-986504 ≥ 5 x IC50 biochimico (18 nM) all'interno della regione del tumore non aumento di GD.

Analisi PD Per valutare gli endpoint PD, il tessuto tumorale sarà diviso per l'analisi PD. Una parte verrà immediatamente fissata in NBF ed elaborata in un blocco fisso per la paraffina (FFPE) fissata da formalina da cui verranno preparati le diapositive di tessuto. L'altra parte sarà incubata in media lenti e memorizzati in un congelatore per l'analisi retrospettiva. Le sezioni di tessuto FFPE saranno colorate per la dimetilarginina simmetrica (SDMA) usando l'immunoistochimica (IHC) e montate su vetrini. Tutti i test verranno eseguiti presso Ivy. Ulteriori biomarcatori tra cui CLCAS3, PH2AX e MIB-1 saranno eseguiti in tessuto tumorale archivistico/biopsia e chirurgico.

L'analisi genomica retrospettiva del tessuto dalla fase 0 e le successive resezioni alla ricorrenza verranno eseguite se si osservano risposte PK/PD positive.

I partecipanti con tumori che dimostrano PK negativi non procederanno al componente di fase 1 di espansione ma riceveranno standard di cura. I partecipanti completeranno la visita di fine del trattamento, il follow-up della sicurezza e il monitoraggio della sopravvivenza come indicato nella sezione "Tutti i partecipanti".

I partecipanti alla fase 1 con tumori che dimostrano la risposta di PK continueranno il trattamento con la stessa dose ricevuta nella fase 0 una volta al giorno (QD) in un regime continuo espresso in cicli di 3 settimane (21 giorni). Il trattamento inizierà una volta che il partecipante si è ripreso dall'intervento. I partecipanti riceveranno BMS-986504 fino alla progressione della malattia, alla tossicità o alla morte inaccettabili, al ritiro del consenso, alla perdita di follow-up o alla risoluzione dello studio da parte dello sponsor. I partecipanti completeranno la visita di fine del trattamento, il follow-up della sicurezza e il monitoraggio della sopravvivenza come indicato nella sezione "Tutti i partecipanti".

Le modifiche della dose di fase 1 partecipanti che sperimentano una tossicità di grado 2 clinicamente significativa considerata correlata al trattamento dello studio o una tossicità di grado 3 o 4 considerata correlata al trattamento dello studio può sospendere temporaneamente il trattamento dello studio. A seconda della tossicità, il trattamento dello studio può riprendere entro 28 giorni dopo la discussione con il funzionario della sicurezza.

Il dosaggio di BMS-986504 durante la fase 1 può essere interrotto per circa 28 giorni per eventi medici che non sono associati a tossicità correlate al trattamento dello studio o alla progressione della malattia.

I criteri per le modifiche al trattamento e le linee guida suggerite per la gestione delle tossicità relative al BMS-986504 sono riassunti nel protocollo. Queste linee guida generali possono essere modificate a discrezione dell'investigatore in base al miglior giudizio clinico in quel momento. Eventuali tossicità relative al BMS-986504 dovrebbero essere gestite in base alla pratica medica standard.

Un partecipante deve interrompere il trattamento dello studio se, dopo che il trattamento viene ripreso a una dose più bassa, la tossicità si ripresenta con la stessa o peggiore gravità.

Tutti i partecipanti a tutti i partecipanti torneranno alla clinica per il monitoraggio della sicurezza per il programma delle attività dopo l'interruzione del trattamento e saranno contattati circa ogni 3 mesi per un massimo di 12 mesi per la raccolta dei dati di sopravvivenza. Le scansioni MRI e la revisione per monitorare la progressione in materia di guida con criteri Rano si verificheranno circa 2-3 mesi, secondo standard di cura. L'inizio del follow-up per la sopravvivenza a lungo termine inizia dopo il completamento della chiamata di follow-up della sicurezza del giorno 30.

Nel trattamento della discrezione del medico, l'analisi dei biomarcatori longitudinali attraverso la biopsia liquida verrà condotta per caratterizzare i cambiamenti genomici e/o trascrittomici dalle cellule tumorali o dal DNA privo di cellule raccolte dal CSF alla fase 0, in fase di espansione o alla craniotomia ricorrente.

Ulteriori analisi dei biomarcatori possono essere condotte utilizzando tessuto chirurgico. Se il partecipante subisce ripetere la craniotomia per recidiva o progressione del suo tumore al cervello, Ivy richiederà campioni del tumore, del CSF o del sangue resecati per consentire la raccolta e l'analisi dei campioni longitudinali che aiuteranno a identificare possibili meccanismi di resistenza.

Studiare i criteri di arresto

Le regole di arresto dello studio sono:

• Se <1 di 3 partecipanti mostra PK positivo al livello di dose più alto (600 mg).
• Se ≥ 2 partecipanti hanno un ritardo ≥ 4 settimane all'intervento chirurgico a causa della tossicità correlata a BMS-986504 a qualsiasi livello di dose.
• Qualsiasi tossicità inaccettabile come tossicità di grado 4 o morte non chiaramente correlata alla malattia sottostante o alla causa estranea

Le seguenti opzioni possono verificarsi a seguito di una qualsiasi delle precedenti:

• Arrestare il dosaggio dei partecipanti o l'iscrizione allo studio fino a quando i dati di tossicità non possono essere ulteriormente studiati dal DSMB.

• Modificare il protocollo per affrontare uno dei seguenti:

  • Valutare ulteriori soggetti in una particolare coorte di dose o in ciascuna coorte di dose per rendere lo studio più sensibile alla caratterizzazione di eventi avversi;
  • Implementazione di una dose minore aumenta tra le coorti di dose;
  • L'esclusione di alcuni partecipanti si ritiene essere più a rischio per un particolare evento avverso.
• Fermare lo studio.

Obiettivi di studio L'obiettivo primario di fase 0 è valutare la concentrazione di BMS-986504 nel tessuto tumorale che migliora GD-non e che ottiene l'obiettivo primario della fase di espansione è valutare la sicurezza e la tollerabilità di BMS-986504 nei partecipanti che ricevono almeno una dose.

L'obiettivo secondario di fase 0 è valutare la concentrazione di BMS-986504 nel CSF raccolto durante la chirurgia di fase 0 e gli obiettivi secondari di fase di espansione sono di misurare il tasso di sopravvivenza libera da 6 mesi (PFS6) ed esaminare la sopravvivenza globale (OS) nei partecipanti.

Durata dello studio La durata totale dello studio di circa 15 mesi include l'inizio dello studio e l'accumulo di 9 partecipanti in 9 mesi e il follow-up per i partecipanti per altri 6 mesi per concludere lo studio.

Il rapporto di prova finale sarà riassunto e presentato per le riviste di revisione paritaria per la pubblicazione

Fase 0 Partecipanti: fino a circa 2 mesi (finestra di screening da 28 giorni al giorno 30 follow-up telefonico).

Partecipanti di fase 1: il partecipante BMS-98604 sarà assunto dal partecipante fintanto che il farmaco è tollerato e l'investigatore ritiene che il partecipante possa ottenere benefici. Il trattamento sarà preso dal partecipante fino a quando la progressione confermata, la tossicità inaccettabile, la morte, il ritiro del consenso, la perdita di follow-up o la fine del trattamento.

Tutti i partecipanti: i partecipanti saranno seguiti per sopravvivere fino a 12 mesi dopo la fine del trattamento.