BMS-986504: n kliininen tutkimus toistuvilla GBM-potilailla

Vaiheen 0 tukikelpoiset osallistujat ilmoittautuvat vaiheen 0 tutkimukseen ja saavat BMS-986504: n kolmessa annoksen kärjistymiskohortissa (200 mg, 400 mg, 600 mg) 6 päivän ajan ennen kirurgista resektiota. Lopullinen annos annetaan 3-5 tuntia ennen kasvaimen resektiota päivänä 6. Osallistujat ilman histologisesti vahvistettua toistuvan GBM: n diagnoosia kraniotomian jälkeen korvataan.

Vaiheen 0 annoksen lisääntyminen Kolmen osallistujan alkuperäinen kohortti ilmoittautuu aloitusannostasolle (200 mg, päivittäin). Jos osallistujien ≤1 kokee annosta rajoittavan myrkyllisyyden (DLT) vaiheen 0 loppuun, annos kärjistyy seuraavalle tasolle. Annoksen lisääntyminen jatkuu seuraavalle tasolle, jos enintään yksi kolmesta osallistujasta kokee DLT: n. Kuitenkin, jos kaksi tai useampi osallistuja kokee DLT: t millä tahansa annoksella, annoksen lisääntyminen pysähtyy.

Kirjallinen raportti toimitetaan DSMB -tuolille (tai pätevälle vaihtoehtoiselle), joka kuvaa aikavälejä, annoksia, haittatapahtumia, turvallisuusraportteja ja kaikki DLT: t, jotka on havaittu jokaiseen kohorttiin ilmoittautumisen jälkeen. DSMB -puheenjohtaja tarkistaa raportin ja antaa kirjallisen luvan edetä tai pyytää lisätietoja noin 2 työpäivän kuluessa. Hyväksyntä ilmoittautumisen aloittamiseksi on saatava ennen täytäntöönpanoa.

Vaiheen 0 annosta rajoittava toksisuus (DLT)

DLT: t määritellään kaikiksi haittavaikutuksiksi, jotka eivät johdu selvästi taustalla olevista taudista tai vieraista syistä, T ja riippumattomat sairauksien, sairauksien etenemisen, välisten sairauksien tai samanaikaisten lääkkeiden suhteen vaiheen 0 päivästä 1, lopettamalla tutkimuksen tai tutkimuksen loppuun saattaminen. DLT: t sisältävät:

• ≥ asteen 3 trombosytopenia kliinisesti merkitsevällä verenvuotolla
• > Luokan 4 neutropenia yli 7 päivän ajan
• Neutropeenikuume
• Tutkijan määrittelemällä tavalla mahdolliset toksisuus, joka voi sisältää hoitoon liittyvää kuolemaa tai luokan 4 toksisuutta

• Kaikki ei-hematologiset toksisuus:

  • Aste ≥ 3 riippumatta siitä, että niihin liittyy tutkimukseen, kesto tai lähtöluokka;
  • Tapahtumat, jotka täyttävät Hy: n lakikriteerit;

  • Lukuun ottamatta seuraavaa:

    • Luokan 3 pahoinvointi/oksentelu tai ripuli alle 72 tuntia riittävällä antiemeettisellä ja muulla tukevalla hoidolla
    • Luokan 3 väsymys yli viikon ajan
    • Aste 3 tai korkeampi elektrolyyttien poikkeavuus, joka kestää jopa 72 tuntia, ei ole kliinisesti monimutkainen, ja se ratkaisee spontaanisti tai reagoi tavanomaisiin lääketieteellisiin toimenpiteisiin
• Mikä tahansa kuolema ei selvästi johdu taustalla olevasta taudista tai vieraista syistä

Vaiheen 0 PK/PD -arviot Kasvain PK- ja PD -analyysit suoritetaan Ivy -alueella. Luettelossa olevien PK- ja PD-päätepisteiden arvioimiseksi veri, CSF- ja aivokasvainkudos (GD-parantava ja GD-ei-ei parantava kasvainkudos kerätään ja analysoidaan erikseen) kerätään intraoperatiivisesti. Lisäksi verinäytteet saadaan päivänä 6 pre-annoksella (trugh-taso), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen. (Huomaa: 24 tunnin verinäyte esiintyy päivänä 7).

BMS-986504: n PK-analyysin kokonais- ja sitoutumaton konsentraatio määritetään plasmassa, kasvaimen parantavia ja parantamattomia alueita sekä aivo-selkäydinnestettä (CSF). Kasvain-plasman jakautumiskertoimet kokonais (KP) ja sitoutumattomalle (KP, UU) lääkkeen lasketaan. Kaikki määritykset ja analyysit kehitetään, validoidaan ja suoritetaan Ivy -alueella.

Positiivinen PK-vaste määritellään sitoutumattomiksi BMS-986504 ≥ 5 x biokemiallisiksi IC50-alueille (18 nm) kasvaimen GD-NON-parantavalla alueella.

PD -analyysi PD -päätepisteiden arvioimiseksi kasvainkudos jaetaan PD -analyysiin. Yksi osa kiinnitetään välittömästi NBF: ään ja prosessoidaan formaliiniin kiinnitettyyn, parafiiniin upotettuun (FFPE) lohkoon, josta kudoslevyjä valmistetaan. Toinen osa inkuboituu hitaasti jäätymisvälineissä ja tallennetaan pakastimeen retrospektiivistä analyysiä varten. FFPE -kudosleikkeet värjätään symmetriselle dimetyyliagiiniinille (SDMA) immunohistokemialla (IHC) ja asennetaan dioihin. Kaikki testit suoritetaan Ivyssä. Muita biomarkkereita, mukaan lukien CLCAS3, PH2AX ja MIB-1, suoritetaan arkistossa/biopsiassa ja kirurgisessa kasvainkudoksessa.

Kudoksen retrospektiivinen genomianalyysi vaiheesta 0 ja sitä seuraavat resektiot toistuessa suoritetaan, jos havaitaan positiivisia PK/PD -vasteita.

Osallistujat, joilla on kasvaimia, jotka osoittavat negatiivisen PK: n, eivät siirry laajennusvaiheen 1 komponenttiin, vaan saavat hoitostandardin. Osallistujat suorittavat hoidon lopun vierailun, turvallisuuden seurannan ja selviytymisen seurannan, kuten "kaikki osallistujat" -osiossa esitetään.

Vaiheen 1 osallistujat, joissa kasvaimet osoittavat PK-vastetta, jatkavat hoitoa samalla annoksella, joka saatiin vaiheessa 0 kerran päivässä (QD) jatkuvassa kolmen viikon (21 päivän) syklien ilmentyneessä hoito-ohjelmassa. Hoito alkaa, kun osallistuja on toipunut leikkauksesta. Osallistujat saavat BMS-986504: n taudin etenemiseen, hyväksyttävään toksisuuteen tai kuolemaan, suostumuksen vetäytymiseen, seurannan menetykseen tai sponsorin tutkimuksen lopettamiseen. Osallistujat suorittavat hoidon lopun vierailun, turvallisuuden seurannan ja selviytymisen seurannan, kuten "kaikki osallistujat" -osiossa esitetään.

Vaiheen 1 annosmuutokset Osallistujat, joilla on kliinisesti merkitsevä luokan 2 ja tutkimushoitoon liittyvä toksisuus tai tutkimushoitoon liittyvä asteen 3 tai 4 toksisuus voi väliaikaisesti suspendoida tutkimuksen hoidon. Myrkyllisyydestä riippuen opiskeluhoito voi jatkaa 28 päivän kuluessa keskustelusta turvallisuusvirkamiehen kanssa.

BMS-986504: n annostelu vaiheen 1 aikana voidaan keskeyttää noin 28 päivän ajan lääketieteellisissä tapahtumissa, joihin ei liity tutkimushoitoon tai sairauden etenemiseen liittyvään toksisuuteen.

BMS-986504: een liittyvien toksisuuksien hoidon hoidon ja ehdotettujen ohjeiden kriteerit on esitetty protokollassa. Näitä yleisiä ohjeita voidaan muuttaa tutkijan harkinnan mukaan tuolloin parhaan kliinisen arvioinnin perusteella. Mahdollisia BMS-986504: een liittyvät toksisuudet tulisi hallita tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti.

Osallistujan on lopetettava tutkimushoito, jos hoidon jälkeen alhaisemmalla annoksella toksisuus toistuu samalla tai huonommalla vakavuudella.

Kaikki osallistujat kaikki osallistujat palaavat klinikalle turvallisuuden seurantaa varten toiminnan aikataulun mukaan hoidon lopettamisen jälkeen, ja niihin otetaan yhteyttä noin joka kolmas kuukausi jopa 12 kuukauden ajan selviytymistietojen keräämistä varten. MRI-skannaukset ja tarkistaminen Rano-kriteerien etenemisen seuraamiseksi tapahtuu noin 2-3 kuukautta hoitostandardia kohden. Pitkäaikaisen selviytymisen seurannan aloittaminen alkaa päivän 30 turvallisuussoittokutsun valmistumisen jälkeen.

Lääkärin harkinnan hoidossa suoritetaan pituussuuntainen biomarkkerianalyysi nestemäisen biopsian avulla genomisten ja/tai transkriptisten muutosten karakterisoimiseksi kasvainsoluista tai solutonta DNA: ta, jotka on kerätty CSF: stä vaiheessa 0, laajennusvaiheessa tai toistuvassa kraniotomiassa.

Lisäbiomarkkerianalyysi voidaan suorittaa käyttämällä kirurgista kudosta. Jos osallistuja läpäisee toistuvan kraniotomian aivokasvaimen toistumiseen tai etenemiseen, Ivy pyytää näytteitä resektoidusta kasvaimesta, CSF: stä tai verestä pitkittäisenäytteen keräämisen ja analyysin mahdollistamiseksi, jotka auttavat tunnistamaan mahdolliset resistenssimekanismit.

Opiskelu kriteerit

Opintojen pysäytyssäännöt ovat:

• Jos <1 kolmesta osallistujasta näyttää positiivisen PK: n korkeimmalla annostasolla (600 mg).
• Jos ≥ 2 osallistujalla on ≥ 4 viikon viive leikkaukseen, joka johtuu BMS-986504: stä, toksisuus millä tahansa annoksella.
• Mahdolliset mahdolliset toksisuudet, kuten luokan 4 toksisuus tai kuolema, ei ole selvästi liity taustalla olevaan sairauteen tai vieraisiin syihin

Seuraavat vaihtoehdot voivat tapahtua minkä tahansa edellä mainitun seurauksena:

• Pysäytä osallistujien annostelu tai tutkimuksen ilmoittautuminen, kunnes DSMB voi tutkia edelleen toksisuustietoja.

• Muuta protokollaa minkä tahansa alla olevista käsittelemiseksi:

  • Arvioi lisäaiheet tietyssä annoskohortissa tai jokaisessa annoskohortissa, jotta tutkimus on herkempi haittavaikutusten karakterisoimiseksi;
  • Pienempien annosten käyttöönotto annoskohorttien välillä;
  • Tiettyjen osallistujien syrjäytyminen ajatteli olevan enemmän riski tiettyyn haittavaikutukseen.
• Pysäytä tutkimus.

Tutkimuksen tavoitteet Vaiheen 0 ensisijainen tavoite on arvioida BMS-986504: n pitoisuutta GD-ei-ei parantavassa kasvainkudoksessa, ja laajennusvaiheen ensisijainen tavoite on arvioida BMS-986504: n turvallisuutta ja siedettävyyttä vähintään yhden annoksen saamissa osallistujissa.

Vaiheen 0 toissijainen tavoite on arvioida BMS-986504: n pitoisuutta vaiheen 0 leikkauksen aikana kerättyyn CSF: ään, ja sekundaaritavoitteena on mitata 6 kuukauden etenemisvapaa eloonjääminen (PFS6) ja tutkia osallistujien yleistä eloonjäämistä (OS).

Tutkimuksen kesto Noin 15 kuukauden arvioitu kokonaistutkimuksen pituus sisältää 9 kuukauden osallistujan tutkimuksen aloittamisen ja kertymisen ja osallistujien seurannan vielä 6 kuukautta tutkimuksen päättämiseksi.

Lopullinen kokeiluraportti on yhteenveto ja toimitetaan vertaisarviointipäiväkirjoihin julkaisua varten

Vaihe 0 Osallistujat: Noin 2 kuukauden ajan (seulontaikkuna on 28 päivän ja päivän 30 puhelun seuranta).

Vaiheen 1 osallistujat: BMS-98604 osallistuu osallistuja niin kauan kuin lääke on siedetty, ja tutkija uskoo, että osallistuja voi saada hyötyä. Osallistuja ottaa hoidon vahvistettuun etenemiseen, mahdotonta myrkyllisyyttä, kuolemaa, suostumuksen vetäytymistä, menetettyä hoidon päättymistä.

Kaikki osallistujat: Osallistujia seurataan selviytymistä varten jopa 12 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.