Ensayo clínico de BMS-986504 en pacientes con GBM recurrentes

Los participantes elegibles de la fase 0 se inscribirán en el estudio de la fase 0 y recibirán BMS-986504 en tres cohortes de escalada de dosis (200 mg, 400 mg, 600 mg) durante 6 días antes de la resección quirúrgica. La dosis final se administrará de 3 a 5 horas antes de la resección tumoral el día 6. Los participantes sin el diagnóstico histológicamente confirmado de GBM recurrente después de que se reemplazará la craneotomía.

Fase 0 Escalada de dosis Una cohorte inicial de tres participantes se inscribirá en el nivel de dosis inicial (200 mg, diariamente). Si ≤1 de los participantes experimenta una toxicidad limitante de la dosis (DLT) hasta el final de la fase 0, la dosis se intensifica al siguiente nivel. La escalada de dosis continúa al siguiente nivel si no más de uno de cada tres participantes experimentan un DLT. Sin embargo, si dos o más participantes experimentan DLT en cualquier nivel de dosis, la escalada de dosis se detiene.

Se enviará un informe escrito al Presidente de DSMB (o alternativo calificado) que describe los intervalos de tiempo, los niveles de dosis, los eventos adversos, los informes de seguridad y cualquier DLT observado después de la inscripción en cada cohorte está completa. El Presidente de DSMB revisará el informe y proporcionará una autorización por escrito para proceder o solicitará más información dentro de aproximadamente 2 días hábiles. La aprobación para el inicio de la inscripción debe obtenerse antes de la implementación.

Fase 0 Toxicidad limitante de dosis (DLT)

Los DLT se definirán como cualquier evento adverso que no se deba claramente a la enfermedad subyacente o las causas extrañas, T y no relacionados con la enfermedad, la progresión de la enfermedad, la enfermedad intercurrente o los medicamentos concomitantes de la fase 0 Día 1 hasta la terminación del estudio o la finalización del estudio. Los DLT incluirán:

• ≥ trombocitopenia de grado 3 con sangrado clínicamente significativo
• > Neutropenia de grado 4 por más de 7 días
• Fiebre neutropénica
• Según lo determinado por el investigador, cualquier toxicidad inaceptable que pueda incluir la muerte relacionada con el tratamiento o la toxicidad de grado 4

• Cualquier toxicidad no hematológica:

  • Grado ≥ 3 independientemente de la relación con el tratamiento del estudio, la duración o el grado de referencia;
  • Eventos que cumplen con los criterios de la ley de HY;

  • Excluyendo lo siguiente:

    • Náuseas/vómitos o diarrea de grado 3 por menos de 72 horas con cuidado antiemético y de apoyo adecuado
    • Fatiga de grado 3 por más de 1 semana
    • Anormalidad electrolítica de grado 3 o superior que dura hasta 72 horas, no es clínicamente complicado y se resuelve espontáneamente o responde a las intervenciones médicas convencionales
• Cualquier muerte no claramente debido a la enfermedad subyacente o causas extrañas

Evaluaciones de fase 0 PK/PD Los análisis Tumor PK y PD se realizarán en Ivy. Para evaluar los puntos finales de PK y PD enumerados, la sangre, el LCR y el tejido tumoral cerebral (que mejore GD y el tejido tumoral que mejora el GD se recolectará y analizará por separado) se recolectará intraoperatoriamente. Además, las muestras de sangre se obtendrán el día 6 en la medida previa (nivel de canal), 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis. (Nota: la muestra de sangre de 24 horas ocurre el día 7).

Análisis PK La concentración total y no unida de BMS-986504 se determinará en las regiones plasmáticas, mejoradas tumorales y no mejoras, así como el líquido cefalorraquídeo (CSF). Se calcularán los coeficientes de partición de tumor a plasma para fármaco total (KP) y no unido (KP, UU). Todos los ensayos y análisis se desarrollarán, validaron y realizarán en Ivy.

Una respuesta PK positiva se define como concentraciones no unidas de BMS-986504 ≥ 5 x IC50 bioquímico (18 nM) dentro de la región de GD-NON-Oancing del tumor.

Análisis de PD Para evaluar los puntos finales de PD, el tejido tumoral se dividirá para el análisis de la EP. Una parte se fijará inmediatamente en NBF y se procesará en un bloque de formalina, incluidos en parafina (FFPE) desde el cual se prepararán los portaobjetos de tejido. La otra parte se incubará en medios de congelación lenta y se almacenará en un congelador para el análisis retrospectivo. Las secciones de tejido FFPE se tiñeron para la dimetilarginina simétrica (SDMA) usando inmunohistoquímica (IHC) y se montarán en portaobjetos. Todas las pruebas se realizarán en Ivy. Se realizarán biomarcadores adicionales que incluyen CLCAS3, PH2AX y MIB-1 en el archivo/biopsia y el tejido tumoral quirúrgico.

El análisis genómico retrospectivo de tejido de la fase 0 y las resecciones posteriores en la recurrencia se realizarán si se observan respuestas positivas de PK/PD.

Los participantes con tumores que demuestren PK negativo no procederán al componente de fase 1 de expansión, sino que recibirán un estándar de atención. Los participantes completarán la visita al final del tratamiento, el seguimiento de seguridad y el monitoreo de supervivencia como se describe en la sección "Todos los participantes".

Los participantes de la Fase 1 con tumores que demuestran la respuesta PK continuarán el tratamiento con la misma dosis que se recibió en la fase 0 una vez al día (QD) en un régimen continuo expresado en ciclos de 3 semanas (21 días). El tratamiento comenzará una vez que el participante se haya recuperado de la cirugía. Los participantes recibirán BMS-986504 hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad o muerte inaceptable, retiro del consentimiento, pérdida para el seguimiento o terminación del estudio por el patrocinador. Los participantes completarán la visita al final del tratamiento, el seguimiento de seguridad y el monitoreo de supervivencia como se describe en la sección "Todos los participantes".

Modificaciones de dosis de fase 1 Los participantes que experimentan una toxicidad clínicamente significativa de grado 2 considerada relacionada con el tratamiento del estudio, o una toxicidad de grado 3 o 4 considerada relacionada con el tratamiento del estudio puede suspender temporalmente el tratamiento del estudio. Dependiendo de la toxicidad, el tratamiento del estudio puede reanudarse dentro de los 28 días posteriores a la discusión con el oficial de seguridad.

La dosificación de BMS-986504 durante la Fase 1 puede interrumpirse durante aproximadamente 28 días para eventos médicos que no están asociados con toxicidad relacionada con el tratamiento del estudio o la progresión de la enfermedad.

Los criterios para las modificaciones de tratamiento y las pautas sugeridas para el manejo de las toxicidades relacionadas con BMS-986504 se resumen en el protocolo. Estas pautas generales pueden modificarse a discreción del investigador en función del mejor juicio clínico en ese momento. Cualquier toxicidad relacionada con BMS-986504 debe administrarse de acuerdo con la práctica médica estándar.

Un participante debe suspender el tratamiento del estudio, si, después de reanudar el tratamiento a una dosis más baja, la toxicidad se repite con la misma o peor gravedad.

Todos los participantes todos los participantes regresarán a la clínica para el monitoreo de seguridad según el cronograma de actividades después de la interrupción del tratamiento y serán contactados aproximadamente cada 3 meses durante hasta 12 meses para la recopilación de datos de supervivencia. Los escaneos de resonancia magnética y la revisión para monitorear la progresión en guía con los criterios de Rano ocurrirán aproximadamente de 2-3 meses, según el estándar de atención. El inicio del seguimiento para la supervivencia a largo plazo comienza después de completar la llamada de seguimiento de seguridad del día 30.

Al tratar la discreción del médico, se realizará un análisis de biomarcadores longitudinales a través de la biopsia líquida para caracterizar los cambios genómicos y/o transcriptómicos de las células tumorales o el ADN libre de células recolectados de LCR en la fase 0, en fase de expansión o craneotomía recurrente.

Se puede realizar un análisis de biomarcadores adicionales utilizando tejido quirúrgico. Si el participante se somete a una craneotomía repetida para la recurrencia o la progresión de su tumor cerebral, la hiedra solicitará muestras del tumor resecado, LCR o sangre para permitir la recolección y el análisis de muestras longitudinales que ayudarán a identificar posibles mecanismos de resistencia.

Criterios de detención del estudio

Las reglas de detención del estudio son:

• Si <1 de 3 participante muestra PK positiva en el nivel de dosis más alto (600 mg).
• Si ≥ 2 participantes tienen un retraso ≥ 4 semanas a la cirugía debido a la toxicidad relacionada con BMS-986504 a nivel de dosis.
• Cualquier toxicidad inaceptable, como la toxicidad de grado 4 o la muerte, no está claramente relacionada con la enfermedad subyacente o la causa extraña

Las siguientes opciones pueden ocurrir como resultado de cualquiera de las anteriores:

• DSMB de detener la dosificación de los participantes o la inscripción del estudio hasta que los datos de toxicidad puedan ser estudiados por DSMB.

• Enmendar el protocolo para abordar cualquiera de los siguientes:

  • Evaluar sujetos adicionales en una cohorte de dosis particular o en cada cohorte de dosis para hacer que el estudio sea más sensible a la caracterización de eventos adversos;
  • Implementación de aumentos de dosis más pequeños entre las cohortes de dosis;
  • Exclusión de ciertos participantes que se cree que son más en riesgo para un evento adverso particular.
• Detener el estudio.

Objetivos del estudio El objetivo principal de la fase 0 es evaluar la concentración de BMS-986504 en el tejido tumoral que mejora el GD-no, y el objetivo principal de la fase de expansión es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de BMS-986504 en participantes que reciben al menos una dosis.

El objetivo secundario de la fase 0 es evaluar la concentración de BMS-986504 en LCR recolectado durante la cirugía de fase 0, y los objetivos secundarios de la fase de expansión son medir la tasa de supervivencia libre de progresión de 6 meses (PFS6) y examinar la supervivencia general (OS) en los participantes.

Duración del estudio La duración total estimada del estudio de alrededor de 15 meses incluye el inicio del estudio y la acumulación de 9 participantes en 9 meses, y el seguimiento de los participantes durante 6 meses adicionales para concluir el estudio.

El informe de prueba final se resumirá y se presentará para revistas de revisión por pares para su publicación

Fase 0 Participantes: hasta aproximadamente 2 meses (ventana de detección de 28 días hasta el día 30 de seguimiento de llamadas telefónicas).

Fase 1 Participantes: BMS-98604 será tomado por el participante siempre que se tolere el medicamento, y el investigador cree que el participante puede obtener beneficios. El tratamiento será tomado por el participante hasta que la progresión confirmada, la toxicidad inaceptable, la muerte, la retirada del consentimiento, la pérdida de seguimiento o el final del tratamiento.

Todos los participantes: los participantes serán seguidos para su supervivencia durante hasta 12 meses después del final del tratamiento.