Badanie kliniczne BMS-986504 u nawracających pacjentów z GBM

Kwalifikujący się uczestnicy fazy 0 zapisają się do badania fazy 0 i otrzymają BMS-986504 w trzech kohortach eskalacji dawki (200 mg, 400 mg, 600 mg) na 6 dni przed resekcją chirurgiczną. Ostateczna dawka zostanie podana 3-5 godzin przed resekcją guza w dniu 6. Uczestnicy bez potwierdzonej histologicznie diagnozy nawracającego GBM po wymianie kraniotomii.

Eskalacja dawki fazy 0 Początkowa grupa trzech uczestników zostanie zapisana na poziom dawki początkowej (200 mg, dziennie). Jeśli ≤1 uczestników doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) na końcu fazy 0, dawka jest eskalowana do następnego poziomu. Eskalacja dawki trwa do następnego poziomu, jeśli nie więcej niż jeden na trzech uczestników doświadczy DLT. Jeśli jednak dwóch lub więcej uczestników doświadczy DLT na dowolnym poziomie dawki, eskalacja dawki zatrzymuje się.

Pisemny raport zostanie przesłany do przewodniczącego DSMB (lub kwalifikowanego alternatywnego) opisującego przedziały czasowe, poziomy dawki, zdarzenia niepożądane, raporty bezpieczeństwa i wszelkie DLT obserwowane po zapisaniu się do każdej kohorty są zakończone. Przewodniczący DSMB dokona przeglądu raportu i zapewni pisemną autoryzację do kontynuacji lub poprosi o więcej informacji w ciągu około 2 dni roboczych. Zatwierdzenie rozpoczęcia rejestracji należy uzyskać przed wdrożeniem.

Toksyczność ograniczająca dawkę fazy (DLT)

DLT zostaną zdefiniowane jako każde zdarzenie niepożądane, które nie jest wyraźnie spowodowane chorobą leżącą u podstaw choroby, T i niezwiązane z chorobami, postępem choroby, chorobą międzykręgową lub jednocześnie leki z dnia 1 poprzez zakończenie z badania lub zakończenie badania. DLT będzie obejmować:

• ≥ trombocytopenia stopnia 3 z klinicznie znaczącym krwawieniem
• > Neutropenia klasy 4 przez ponad 7 dni
• Neutropeniczna gorączka
• Jak określono przez badacza, wszelkie niedopuszczalną toksyczność, która może obejmować śmierć związaną z leczeniem lub toksyczność stopnia 4

• Każda toksyczność niehematologiczna:

  • Stopień ≥ 3 niezależnie od powiązania z badaniem leczenia, czasu trwania lub klasy wyjściowej;
  • Wydarzenia, które spełniają kryteria prawa HY;

  • Z wyłączeniem następujących czynności:

    • Nudności klasy 3/wymioty lub biegunka przez mniej niż 72 godziny z odpowiednią opieką przeciwwymiotną i inną wspierającą
    • Zmęczenie klasy 3 przez ponad 1 tydzień
    • Nieprawidłowość elektrolitów stopnia 3 lub wyższa, która trwa do 72 godzin, nie jest klinicznie skomplikowana i rozwiązuje spontanicznie lub reaguje na konwencjonalne interwencje medyczne
• Każda śmierć nie wyraźnie z powodu choroby podstawowej lub obcych przyczyn

Faza 0 PK/PD Analizy nowotworu i PD zostaną przeprowadzone w Ivy. Aby ocenić wymienione punkty końcowe PK i PD, krew, CSF i tkanka nowotworowa mózgu (zwiększone zostaną i analizowane tkanka nowotworowa i wzmacniająca GD-NON, zostaną zebrane oddzielnie). Dodatkowo próbki krwi zostaną uzyskane w dniu 6 przy wstępnym dawkowaniu (poziom doliny), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po dawce. (Uwaga: 24 -godzinna próbka krwi występuje w dniu 7).

Analiza PK Całkowite i niezwiązane stężenie BMS-986504 zostanie określone w obszarach osocza, wzmacniających guz i niezrównania się, a także w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Zostaną obliczone współczynniki podziału nowotworowego dla całkowitego (KP) i niezwiązanego (KP, UU). Wszystkie testy i analizy zostaną opracowane, zatwierdzone i wykonane w Ivy.

Dodatnia odpowiedź PK definiuje się jako niezwiązane stężenia BMS-986504 ≥ 5 x biochemiczne IC50 (18 nm) w obszarze guza rozważającego GD-NON.

Analiza PD Aby ocenić punkty końcowe PD, tkanka nowotworowa zostanie podzielona do analizy PD. Jedna część zostanie natychmiast ustalona w NBF i przetworzona w formalinę, złożony z parafiny (FFPE), z którego zostaną przygotowane slajdy tkankowe. Druga część zostanie inkubowana w mediach o wolno zera i przechowywana w zamrażarce do analizy retrospektywnej. Skrawki tkanek FFPE zostaną zabarwione dla symetrycznych dimetylargininy (SDMA) przy użyciu immunohistochemii (IHC) i zamontowane na szkiełkach. Wszystkie testy zostaną wykonane w Ivy. Dodatkowe biomarkery, w tym CLCAS3, PH2AX i MIB-1, zostaną wykonane w archiwalnej/biopsji i chirurgicznej tkance nowotworowej.

Retrospektywna analiza genomowa tkanki z fazy 0 i późniejszych resekcji w nawrotach zostanie przeprowadzona, jeśli zaobserwowane zostaną dodatnie odpowiedzi PK/PD.

Uczestnicy z guzami wykazującymi ujemne PK nie przejdą do komponentu fazy ekspansji, ale otrzymają standard opieki. Uczestnicy zakończą wizytę na zakończenie leczenia, obserwację bezpieczeństwa i monitorowanie przeżycia, zgodnie z opisem w sekcji „wszystkich uczestników”.

Uczestnicy fazy 1 z guzami wykazującymi odpowiedź PK będą kontynuować leczenie tą samą dawką, która otrzymywano w fazie 0 raz na dobę (QD) w ciągłym schemacie wyrażonym w 3-tygodniowych (21-dniowych) cyklach. Leczenie rozpocznie się, gdy uczestnik wyzdrowieje po operacji. Uczestnicy otrzymają BMS-986504 do czasu postępu choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub śmierci, wycofania zgody, utraty obserwacji lub zakończenia nauki przez sponsora. Uczestnicy zakończą wizytę na zakończenie leczenia, obserwację bezpieczeństwa i monitorowanie przeżycia, zgodnie z opisem w sekcji „wszystkich uczestników”.

Faza 1 Modyfikacje dawki Uczestnicy, którzy doświadczają klinicznie istotnej toksyczności stopnia 2, uznanych za związaną z badanym leczeniem lub toksyczność stopnia 3 lub 4 uznana za związaną z badanym leczeniem, mogą tymczasowo zawiesić badane leczenie. W zależności od toksyczności leczenie badawcze może wznowić w ciągu 28 dni po dyskusji z funkcjonariuszem ds. Bezpieczeństwa.

Dawkowanie BMS-986504 podczas fazy 1 można przerwać na około 28 dni w przypadku zdarzeń medycznych, które nie są związane z toksycznością związaną z badaniem lub postępem choroby.

Kryteria modyfikacji leczenia i sugerowane wytyczne dotyczące zarządzania toksycznością związanymi z BMS-986504 podsumowano w protokole. Te ogólne wytyczne mogą być modyfikowane według uznania badacza na podstawie najlepszego osądu klinicznego w tym czasie. Wszelkie toksyczności związane z BMS-986504 powinny być zarządzane zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Uczestnik musi przerwać badane leczenie, jeśli po leczeniu zostanie wznowione przy niższej dawce, toksyczność powraca z taką samą lub gorszą nasileniem.

Wszyscy uczestnicy wszyscy uczestnicy powrócą do kliniki w celu monitorowania bezpieczeństwa według harmonogramu działań po zaprzestaniu leczenia i będą się z nimi skontaktować około 3 miesiące przez okres do 12 miesięcy w celu zbierania danych przeżycia. Skanowanie MRI i przegląd w celu monitorowania postępów w wytycznych z kryteriami RANO wystąpią około 2-3 miesiące na standard opieki. Rozpoczęcie obserwacji długoterminowych przetrwania rozpoczyna się po zakończeniu telefonicznego w dniu 30.

Podczas leczenia uznania lekarza przeprowadzona zostanie analiza biomarkerów podłużnych poprzez biopsję ciekłą w celu scharakteryzowania zmian genomowych i/lub transkryptomicznych z komórek nowotworowych lub DNA bez komórki zebranego z CSF w fazie 0, w fazie ekspansji lub nawracającej kraniotomii.

Dodatkową analizę biomarkerów można przeprowadzić za pomocą tkanki chirurgicznej. Jeżeli uczestnik ulegnie powtórzeniu kraniotomii w celu nawrotu lub postępu guza mózgu, Ivy poprosi próbki z wyciętego guza, CSF lub krwi, aby umożliwić zbieranie i analizę próbek podłużnych, które pomogą zidentyfikować możliwe mechanizmy oporności.

Badanie kryteriów

Zasady zatrzymywania badań to:

• Jeśli <1 z 3 uczestników wykazuje pozytywny PK na najwyższym poziomie dawki (600 mg).
• Jeśli ≥ 2 uczestnicy mają ≥ 4-tygodniowe opóźnienie operacji z powodu toksyczności związanej z BMS-986504 na dowolnym poziomie dawki.
• Wszelkie niedopuszczalną toksyczność, takie jak toksyczność stopnia 4 lub śmierć, nie jest to wyraźnie związane z chorobą leżącą u podstaw choroby

W wyniku dowolnego z powyższych może wystąpić następujące opcje:

• Zatrzymaj podawanie uczestnika lub rejestrację badań, aż DSMB nie będą dalej badane przez dane dotyczące toksyczności.

• Zmień protokół, aby zająć się dowolnym z poniższych:

  • Oceń dodatkowe osoby w określonej kohorcie dawki lub w każdej kohorcie dawki, aby badanie bardziej wrażliwe na charakteryzowanie zdarzeń niepożądanych;
  • Wdrożenie mniejszej dawki wzrasta między kohortami dawki;
  • Wykluczenie niektórych uczestników uważanych za bardziej zagrożone dla konkretnego zdarzenia niepożądanego.
• Zatrzymaj badanie.

Celem badań Podstawowym celem fazy 0 jest ocena stężenia BMS-986504 w tkance nowotworowej wzmacniającej GD-NON, a głównym celem fazy ekspansji jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji BMS-986504 u uczestników, którzy otrzymują co najmniej jedną dawkę.

Wtórnym celem fazy 0 jest ocena stężenia BMS-986504 w CSF zebranym podczas operacji fazy 0, a wtórne cele fazy ekspansji jest zmierzenie tempa 6-miesięcznego przeżycia wolnego od progresji (PFS6) i zbadanie całkowitego przeżycia (OS) u uczestników.

Czas trwania badania Szacowana całkowita długość badania na około 15 miesięcy obejmuje inicjację badań i naliczenie 9 uczestników w ciągu 9 miesięcy oraz obserwację uczestników przez dodatkowe 6 miesięcy w celu zakończenia badania.

Ostateczny raport próbny zostanie podsumowany i przesłany do publikacji dla czasopism peer-review

Faza 0 Uczestnicy: do około 2 miesięcy (okno przesiewowe od 28 dni do dnia 30 Kontynuacja telefoniczna).

Uczestnicy fazy 1: BMS-98604 zostanie przyjęty przez uczestnika, o ile lek jest tolerowany, a badacz uważa, że ​​uczestnik może uzyskać świadczenie. Uczestnik przeprowadził leczenie do momentu potwierdzenia progresji, niedopuszczalnej toksyczności, śmierci, wycofania zgody, utraty obserwacji lub końca leczenia.

Wszyscy uczestnicy: uczestnicy będą obserwowani w celu przeżycia przez okres do 12 miesięcy po zakończeniu leczenia.