多嚢胞性卵巣症候群と肥満の女性のセマグルチド

はじめに多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は一般的な内分泌障害であり、生殖年の女性の約10〜20％に影響を与えます。 症候群は、通常、不規則な月経周期、サブフェルティリティ、hirsutism、にきびなどの生殖および皮膚科の症状によって特徴付けられます。 しかし、肥満、高血圧、グルコース不耐症、脂質異常症、メタボリックシンドロームなど、PCOSの代謝成分は、疾患の臨床症状と治療結果に大きく影響します（Barthelmess et al。、2014）。 これらの代謝の特徴は、主にインスリン抵抗性とPCOSの重要な病理学的メカニズムである高アンドロゲン血症に関連しています。 肥満はPCOSを持つ個人の約3分の2に影響を及ぼし、高アンドロゲン症を含むPCOSの症状を悪化させ、出生率を低下させます。 PCOSの有病率は民族グループ間で異なることが実証されており、南アジアではより高い有病率が報告されており、白人女性と比較して東アジア患者の有病率が低いことが実証されています（Krentowska and Kowalska、2022）。 南アジアは、インド亜大陸（インド、パキスタン、スリランカ、バングラデシュ、ネパール）に由来する人々を指すために使用される集合的な言葉です。 これらの国は密集しており、世界の多くの地域と同様に、PCOSに苦しむ人々もいます。 一般に、南アジアの人口は、インスリン抵抗性と2型糖尿病の有病率が高く、PCOS患者の長期的な罹患率を増加させる可能性があります（Pillay et al。、2024）。 ライフスタイルの修正と肥満手術による体重減少は、排卵改善、人工生殖技術の減少、妊娠率の増加など、すべてのPCOS症状を緩和することが示されています（Hu et al。、2022）。 ライフスタイル療法と肥満手術後のPCOSの3つの診断機能すべての解決が実証されています。 したがって、肥満は現在、PCOS（擬似PCOS）の二次的な原因と考えられています（Pasquali et al。、2011; Escober-Morrelae et al。、2005）。

ライフスタイルは、PCOSと肥満の管理の基礎です。 アメリカ糖尿病協会（ADA）によると、5％以上の体重減少は肥満患者の代謝転帰を改善する可能性があります（Elsayed et al。、2024）。 メトホルミン、インスリン増感剤は現在、証拠に基づいた治療オプション、特に25 kg/m2以上のボディマス指数（BMI）を持つ治療オプションです（Teede et al。、2023）。 メトホルミンは本質的に体重中性です。 しかし、私たちの部門で実施されたプラセボ制御二重ブラインドランダム化比較試験では、PCOSの女性の間で9か月間にわたってBMIおよびWAIST周囲（WC）の大幅な減少を示しました（Nazma-Akhtar et al。、2021）。 最近の研究では、さまざまな種類のグルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト1（GLP1RAS）を使用して、糖尿病（DM）、代謝機能障害関連脂肪肝疾患、閉塞性睡眠時無呼吸など、PCOSに関連するさまざまな条件で有意な体重減少が実証されています（Xiong et al。、2024）。 私たちの部門からの別のオープンラベル化比較試験は、メトホルミン単独よりも12週間にわたってメトホルミンとリラグルチドの両方で治療されたPCOSの女性の間で、BMIとインスリン抵抗性（IR）の改善を示しました（Hossain et al。、2024）。 系統的レビューとメタ分析は、PCOSの女性の間で、プラセボとメトホルミンと比較して、異なるGLP1RAによる体重、ウエスト周囲、およびインスリン抵抗性の大幅な改善を示しています（Han et al。、2019）。 しかし、これらの研究には主にリラグルチドとエクセナチドが含まれていました。 肥満のPCOSの管理におけるセマグルチドの使用に関する研究はほとんどありません。

この研究の目的は、メトホルミンとPCOSの女性の臨床プロファイルに対する低用量のセマグルチドとメトホルミンの組み合わせを比較することを目的としており、この一般的な内分泌障害の潜在的な治療アプローチに対する貴重な洞察を提供します。

理論的根拠は、最低5％の体重減少がPCOSのさまざまな症状を改善する可能性があり、これらの改善はさらなる減量とともに続きます。 ただし、ほとんどの場合、ライフスタイルの変更だけではこれを達成するには不十分です。 一部の患者は、高用量のメトホルミンに対して不寛容です。 低用量のセマグルチドとメトホルミンの還元用量を組み合わせたものは、副作用の回避とともに、体重減少の選択の効果的な相乗的な組み合わせになる可能性があります。 地元のセマグルチド（比類のない生物学）は現在、バングラデシュでコストが削減されており、DMと肥満の管理において頻繁に実践されており、有望な有効性と低用量で忍容性があります。 それを考えると、高用量のメトホルミンに不耐性のPCOS患者の体重を大幅に減らすことができます。 より多くの代謝機能を呈する南アジアの患者は、より低いコストの利点と副作用が少ないセマグルチドのより低い線量からより多くの恩恵を受ける可能性があります。 準実験研究はすでにいくつかの約束を示しています。 有効性、安全性、用量反応のさらなる証明に必要な、よく設計されたフェーズ2ランダム化比較試験。 したがって、この研究の目的は、バングラデシュの女性のPCOSと肥満に苦しむ患者における低用量のセマグルチドとメトホルミンのみの効果を比較することを目的としています。

研究仮説メトホルミンと皮下の低用量セマグルチドの組み合わせは、PCOSと肥満の女性の間でメトホルシンだけよりも代謝プロファイルを改善します。

研究の質問メトホルミンと皮下の低用量セマグルチドの組み合わせは、PCOSの女性の代謝転帰を改善し、肥満はメトホルミンだけよりも改善しますか？

目的

1. 一般 - 人体測定および代謝状態（肥満指数、BP、アカント症のナグリリカ、空腹時グルコース、空腹時インスリン、HOMA-IR、脂質プロファイル、およびALT）の効果を比較するため。

2. 特定の-

   1. セマグルチドの有無にかかわらず治療されたグループ間のベースラインでの臨床的および代謝状態を比較する
   2. セマグルチドの有無にかかわらず治療されたグループ内で治療後、ベースラインから12週間後の臨床的および代謝状態の変化を評価する
   3. セマグルチドの有無にかかわらず治療された研究グループ間の12週間の治療にわたる代謝変化を比較する
   4. セマグルチドの有無にかかわらず治療群間で少なくとも5％の体重減少を達成する参加者の頻度を比較する

3. その他

   1. セマグルチドの有無にかかわらず、2つの治療グループ間の副作用を比較する
   2. セマグルチドの有無にかかわらず、2つの治療グループ間のFAIの変化を比較する

   材料と方法研究フェーズIIのタイプフェーズIIランダム化比較試験研究学部内分泌学科、BSMMU研究期間IRB研究集団の承認後12ヶ月PCOSおよび肥満サンプルサイズを持つバングラデシュの女性女性

   ランダム化対照試験のサンプルサイズを計算するには、2グループ比較の各グループのサンプルサイズ式は次のとおりです。

   n = [（Zα/2 +Zβ）2×{p1（1-p1） + p2（1-p2）}]÷（p1-p2）2（Peacock＆Peacock、2011）

   以前の同様の研究（Srinivasan and Lofton、2022）から価値を取得し、

   • P1 =グループ1の発生率の割合（メトホルミン単独のグループでの5％の体重減少）= 0.25
   • P2 =グループ2の発生率の割合（メトホルミン +セマグルチド群の5％の体重減少）= 0.842
   • α= 0.05（タイプIエラー）
   • β= 0.2（タイプIIエラー、90％パワー）
   • Zα/2 = 95％信頼レベル（両側）の重要なZ値は1.96
   • Zβ= 90％の出力の臨界Z値、1.28 K = 1（2つのグループ間のサンプルサイズの比率）

   比率間の絶対差の計算：

   P1- P2 = 0.25-0.842 = -0.592

   複合分散の計算：

   p1×（1 -p1）= 0.25×（1-0.25）= 0.25×0.75 = 0.1875 p2×（1 -p2）= 0.842×（1- 0.842）= 0.842×0.158 = 0.133076 p1×（1 -p1） + p2×（1 -p2）= 0.1875 + 0.133076 = 0.320576

   サンプルサイズの計算：

   n = {（1.96 + 1.28）2×0.320576}÷（-0.592）2

   • {（3.24）2×0.320576}÷0.350464
   • （10.4976×0.320576）÷0.350464 = 3.36527862÷0.350464 =9.6023518≈10各グループのサンプルサイズは10です。 ドロップアウトを考慮して、少なくとも15人の参加者がサンプルサイズを増やすことを意図して各グループに含まれます。

   サンプリング方法便利なサンプリングデータ収集手法半構造化された事前テストされたケースレコードフォーム（CRF）を使用してデータを収集します。

   包含基準国際的な証拠に基づいたガイドライン2023および肥満に従ってPCOSを持つ生殖熟成された女性

   除外基準：

   1. DM、その他の重大な全身性疾患 - 慢性腎疾患（EGFR <60ml/ ming/ 1.73 m2 BSA）、慢性肝疾患（ALT> 3×ULN）、心不全
   2. 内分泌障害を模倣したPCOSを有する患者（未治療の甲状腺機能障害、高プロラクチン血症、先天性副腎過形成、クッシング症候群、肩甲骨、視床下部障害など）
   3. 過去3か月以内に他の減量薬（例えば、Orlistat、Liraglutide）を服用している人
   4. 肥満手術を受けた人
   5. 体重減少（甲状腺毒性、アディソン病、慢性感染症、結合組織障害、癌など）を引き起こす状態
   6. 肥満の二次原因（主要な気分障害、ステロイド、バルプロ酸、経口避妊薬など）
   7. セマグルチドの禁忌：甲状腺の髄質癌の個人的または家族の歴史、急性膵炎の歴史、胆嚢疾患
   8. 妊娠または現在の妊娠/授乳の計画

   研究手順参加者の選択は、便利なサンプリングによる包含および除外基準に基づいています。

   最初の訪問：インフォームドコンセント/同意は患者から取得され、特定の日付、時間、週に2回断食するように要求されます。

   患者の関連履歴が採取され、身体検査が行われます。 すべての情報は、半構造化されたケースレコードフォームに記録されます。

   生殖年齢の合計30人のPCOS女性が、BSMMUの内分泌局から連続して採用されます。

   断食状態では、合計5（05）mlの血液が収集されます。 2 mLの血液を使用して、グルコースオキシダーゼ法によりグルコースを測定します。 残りの3 mLの血液が遠心分離され、血清が分離され、インスリン、TT、およびSHBGは化学発光免疫アッセイによって測定されます。 脂質プロファイルは、グリセロールリン酸デヒドロゲナーゼペルオキシダーゼ法によって測定されます。

   すべてのテストは、BSMMUの生化学および分子生物学部で同じ日に行われます。

   コンピューター化された乱数ジェネレーターによる2つの介入グループへの研究参加者の割り当て：

   グループ1：メトホルミン +セマグルチド。グループ2：メトホルミンだけでも、同様のライフスタイルのアドバイスが与えられます：500 kcal欠損食事 +すべての参加者に少なくとも週5日間30分間歩いてください。

   グループ-1：1週目と2週目に即時放出メトホルミン-500 mg OD、その後3週目と4週目に500 mg BD、その後500 mg BDでさらに12週間を与えます。 Semaglutide 0.25 mg SCは週1回4週間、その後容認されれば0.5mg SCまで滴定され、12週間継続します。

   グループ-2：即時放出メトホルミン-500 mg ODは1週間で500 mg、その後3週間と4週目で500 mg BD、その後500 mg BDがさらに12週間継続されます。

   1. 4週間後のSTフォローアップ：臨床プロファイルの評価、薬物のコンプライアンス、および副作用。

      患者が容認できる場合：

      グループ-1：メトホルミン1000 mg/日の継続で、次の12週間の間、毎週1回0.5 mg SCのセマグルチドの用量を増加させます。 患者が耐えられない場合：今後12週間、減少用量が使用されます。

   2. 8週間後のNDフォローアップ：臨床プロファイルの評価、体重の測定、WC、HC、BP、薬物のコンプライアンス、および副作用。

      患者が容認できる場合：

      グループ-1：メトホルミン1000 mg/日、0.5 mgのセマグルチドSCの継続は、今後8週間のグループ2：次の8週間のメトホルミン1000 mg/日の継続。 患者が耐えられない場合：今後8週間、減少用量が使用されます。

   3. 12週間後のRDフォローアップ：臨床プロファイルの評価、体重の測定、WC、HC、BP、薬物のコンプライアンス、および副作用。

   患者が容認できる場合：

   グループ-1：メトホルミン1000 mg/日、0.5 mgのセマグルチドSCの継続は、今後4週間の週に1回：次の4週間のメトホルミン1000 mg/日の継続。 患者が耐えられない場合：次の4週間、減少用量が使用されます。

   16週間後の最終（4回目のフォローアップ訪問）：

   臨床プロファイルの評価、体重の測定、WC、HC、BP薬物および副作用のコンプライアンス。

   再び、断食状態で約5（05）mlの血液が収集されます。 サンプル収集の同じ日にグルコースオキシダーゼ法を使用してグルコースを測定するために2 mlの血液を使用します。 残りの3 mLの血液が遠心分離され、血清が分離され、同日にインスリン、TT、SHBG、ALT、および脂質プロファイルが分析されます。

   結果変数

   プライマリエンドポイント：

   • 16週間後のベースラインから少なくとも5％以上の減量
   • ボディマスインデックス
   • 腰の周囲
   • ヒップ周囲
   • 血圧
   • アカント症のnigricans
   • 空腹時血漿グルコース
   • 空腹時インスリン
   • インスリン抵抗性の恒常性モデル（HOMA-IR）
   • 脂質プロファイル

   セカンダリエンドポイント：

   • 総テストステロン
   • 性ホルモン結合グロブリン
   • 無料のアンドロゲンインデックス
   • alt

   運用定義：

   PCOS：PCOSは、婦人科年齢婦人科年齢8歳に基づいて診断されます。

   • 排卵機能障害は、不規則な月経周期によって定義されます
   • 臨床的および/または生化学的高アンドロゲン症
   • 超音波検査による多嚢胞性卵巣形態婦人科年齢：1-7歳 - 両方の2つの基準
   • 排卵機能障害は、不規則な月経周期によって定義されます
   • 臨床的および/または生化学的高アンドロゲン症

   除外される同様の病気は次のとおりです。

   • 甲状腺機能低下症：臨床的および生化学的に
   • 高プロラクチン血症：臨床的および生化学的に
   • 先天性副腎過形成：臨床的および生化学的に
   • アンドロゲン生産腫瘍：該当する場合は臨床的および生化学的に
   • AcroMegaly：臨床的に

   不規則な月経周期：

   不規則な月経周期は次のように定義されます。

   •15歳または3年以上の原発性無月経症後

   • 1サイクルの1年以降の90日以上
   • 1〜3年後の1〜3年：<21または> 45日
   • 9年後の3年後の閉経期から閉経期：<21または> 35日または不規則な月経周期が存在する場合は、年間8サイクル<8サイクルで、PCOSの診断を考慮して評価し、評価する必要があります（Teede et al。、2023）に従って、繁殖年齢：1年後、1年後、Yede et al。成人では27.5 kg/m2以上、青年の年齢と性別で95パーセンタイル以上のBMI（WHO、2004）。

   多嚢胞性卵巣形態：10 ml以上または卵胞を含む卵胞NO。 （2-9 mm）セクション≥10あたり

   臨床的アンドロゲン症：

   臨床的アンドロゲン症は、修正されたフェリマン・ガールウェイ（MFG）スコアによって測定された重要なHirsutismの存在によって定義されます。 人口固有のデータはないため、6のカットオフスコアを使用して、臨床的アンドロゲン症に分類します（Teede et al。、2023）。

   生化学的高アンドロゲン症（高アンドロゲン血症）：

   また、生化学的アンドロゲン症を定義するための人口固有のデータもありません。 合計テストステロン（TT）> 46 ng/dLおよび/または自由アンドロゲン指数（FAI）≥5％を生化学的高アンドロゲン症の定義として使用します（Braunstein GD et al。、2011; Al Kindi Mk et al。、2012）。

   メトホルミン：シングルブランドからの即時放出メトホルミン500mgが使用されます。 低用量セマグルチド：週あたり0.5 mg皮下セマグルチド（Grassi Ba et al。、2024）

   1単一のローカルブランドの0.5mg（非比較できない生物学）1枚の充填済みシリンジセマグルチドが使用されます。

   ライフスタイルの介入：エネルギー制限された食事（500 kcal/日削減）と少なくとも30分間の中程度の強度の身体活動は、女性が選択基準を満たす女性に推奨されます。 （Pasquali et al。、2011）代謝プロファイル：臨床的および生化学的特徴を含む - 臨床的：体重、BMI、WC、HC、BP、およびアカント症のナグリリカ。 生化学：FPG、空腹時インスリン、HOMA-IR、脂質プロファイル、およびALT。

   その他：

   • 中央肥満：WC≥80cm（Alberti et al。、2006）
   • グリセミックステータス：ADA 2024ガイドラインによると
   • インスリン抵抗性：HOMA-IR≥2.6（Bhowmik et al。、2006）、Homa-Ir = [空腹時インスリン（µiu/ml）×空腹時血糖（mmol/ml）]÷22.5（Matthews et al。、1985）
   • 脂質異常症：Tg≥150mg/dlおよび/またはHDLコレステロール<50mg/dl（Alberti et al。、2006）
   • 代謝機能障害関連脂肪性肝炎（マッシュ）：Alt> 25 U/L（Kwo et al。、2017）

   物理的測定：

   身長：

   履物とヘッドギアを取り外した後、参加者は足を一緒に足を踏み入れ、かかとを膝のまっすぐでバックボードに触れ、フランクフルトラインを維持してまっすぐに見えるように求められます。 高さは、スタンドトール（WHO、2017）を備えたインスピレーション中に、正確なポイントで最も近いMMまでのセンチメートル（cm）で測定されます。

   重さ：

   平らでしっかりした表面にデジタルの計量スケールを配置した後、参加者は履物、靴下、ベルト、モバイル、財布などを取り外した後、スケールの両側に片足でスケールに足を踏み入れるように要求されます。体重はキログラム（kg）で記録されますが、患者はまだ前方と腕を維持し、トランクの両側に置かれます（2017）。

   BMI（kg/m2）：

   被験者のBMIは、標準式、BMI =重量（kg） /高さ（m）2を使用して計算されます。 （WHO、2017）。

   ウエスト周囲（WC）：

   ウエストの円周は、参加者が両足に均等に分布している状態で潜在的に立ったままで、両側と有効期限が切れたままにしている間に、最後の触知可能なrib骨と腰の骨の上部の間の中間点に包む一定の張力テープによって測定されます。 読書は、最も近い0.1 cm（WHO、2017）に運ばれます。

   股関節周囲（HC）：

   股関節周囲は、両側で腕をリラックスさせ、両足に均等に体重を分配して、but部の最大円周でプライベートエリアの軽い衣服の上で測定されます。 測定は、テープのレベルで最も近い0.1 cm（WHO、2017）に採用されます。

   血圧（BP）：

   BPは、適切なサイズのカフを持つ適切なサイズのカフを使用して、明確で検証済みのアネロイドスフィアグモモマンメーターを使用して、空の膀胱のテーブルで腕をサポートして、腕を右に垂れ下がっているため、腕を空の膀胱のテーブルでサポートし、腕を空の膀胱に使用して、空の膀胱のテーブルで15分間椅子に静かに座って測定されます。肘の上のCM。 患者は測定前または測定中にコーヒーを飲んではいけません。また、測定中に話してはいけません。 聴覚鏡ダイアフラムは、聴診に使用されます。 SBPとDBPは、最初のコロトコフサウンドの開始と、それぞれすべてのコロトコフサウンドの消失として記録されます。 BPは両腕で測定されます。 少なくとも最高の測定値で、少なくとも3分後に別の2つの測定が行われます。 最後の2つの測定値の平均は、収縮期および拡張期血圧に使用されます（WHO、2017）。

   月経の数：

   治療から12週間以内に自発的な月経の総数がカウントされます。

   分析方法：

   空腹時インスリン：BSMMUの生化学科の化学発光免疫測定法（Advia Centaur、Siemens）によって測定されます。

   総テストステロン：BSMMUの生化学科の化学発光免疫測定法（Advia Centaur CP System）によって測定されます。

   性ホルモン結合グロブリン（SHBG）：化学発光免疫測定法（Advia Centaur CP System）によって測定されます。

   脂質プロファイル：それは、BSMMUの生化学科のグリセロールリン酸デヒドロゲナーゼペルオキシダーゼ法によって測定されます。

   空腹時血漿グルコース：血漿グルコースは、BSMMUの生化学科のグルコース - オキシダーゼ法により、寸法EXL 200統合化学システム（Siemens、ドイツ）を使用して分析されます）

   データ処理と分析：

   調査のデータは、コンピューターベースのSPSSプログラムバージョン25（Intel Corporation）を使用して分析されます。

   統計的方法：

   データは、定性的値と平均および標準偏差（±SD）または定量的値に対して定量的値に対して中央値および四分位範囲（IQR）の頻度とパーセンテージ（％）として表現されます。 Kaplan Meier Curveを使用して、主要な結果の比較を示します。 定量的変数の場合、Mann-Whitney Uテストを使用して2つのグループ間の比較が行われ、グループ内でペアのt検定またはWilcoxonテストが使用されます。 定性的変数の場合、2つのグループ間の比較は、ピアソンのカイ二乗検定を使用してテストされ、マクネマーテストによってグループ内でテストされます。 治療と結果の間に相関するために、回帰分析が行われます。 0.05未満のp値は統計的に有意と見なされます。 結果は、プロトコルを処理する意図を使用して分析されます。

   調査フローチャート：

   PCOSクリニックで肥満のPCOS患者、内分泌学、BSMMU↓包含および除外基準 +同意/同意↓

   1. ST（ベースライン）訪問体重、高さ、WC、HC、BPおよびPCOS関連の歴史空腹時血糖、インスリン、総テストステロン、SHBG、ALTおよび脂質プロファイルの開始 +ライフスタイル管理の開始

      ↓

   2. ND訪問（4週間の初期用量後）体重、WC、HC、BP、コンプライアンス、副作用、ライフスタイルは、初期用量が許容される場合、セマグルチド+メトホルミンまたはメトホルミンのみの維持用量との組み合わせの用量を増加させます

      ↓

   3. RD訪問（初期用量の8週間後）体重、WC、HC、BP、コンプライアンス、副作用、ライフスタイル初期用量が許容される場合は維持用量を継続します

      ↓

   4. 最初の用量が許容されている場合、訪問（最初の12週間の初期用量の後）体重、WC、HC、BP、コンプライアンス、副作用、ライフスタイル継続メンテナンス用量

      ↓

   5. 訪問（初期用量の16週間後）体重、高さ、WC、HC、BP、コンプライアンス、副作用空腹時血糖、インスリン、総テストステロン、SHBG、ALTおよび脂質プロファイル↓データ入力、分析、レポート執筆↓記述↓論文の提出

   実験室変数のアッセイの品質我々は、重量機と粘膜を定期的に調整します。 すべての訪問に同じマシンが使用されます。 血液サンプルは、関係する研究室で収集およびアッセイされます。 レポートはすぐに収集され、生データシートに保存されます。

   タイムテーブルアクティビティの月

   1 2-9 10 11 12プロトコルのデータ収集、フォローアップ、および実験室分析データ入力データ編集および分析レポートの記述、提出