Semaglutida en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y obesidad

Introducción El síndrome de ovario poliquístico (PCOS) es un trastorno endocrino prevalente, que impulsa aproximadamente el 10-20% de las mujeres en sus años reproductivos. El síndrome se caracteriza típicamente por manifestaciones reproductivas y dermatológicas como ciclos menstruales irregulares, subfertilidad, hirsutismo y acné. Sin embargo, los componentes metabólicos de PCOS, que incluyen obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, dislipidemia y síndrome metabólico, influyen significativamente en la presentación clínica y los resultados del tratamiento de la enfermedad (Barthelmess et al., 2014). Estas características metabólicas se asocian principalmente con resistencia a la insulina e hiperandrogenemia, los mecanismos patológicos clave de PCOS. La obesidad afecta a aproximadamente dos tercios de las personas con PCOS y exacerba las manifestaciones de PCOS, incluido el hiperandrogenismo, y disminuye las tasas de fertilidad. Se ha demostrado que la prevalencia de PCOS difiere entre grupos étnicos, con una mayor prevalencia reportada en el sur de Asia, y una menor prevalencia en pacientes con asiático oriental, en comparación con las mujeres caucásicas (Krentowska y Kowalska, 2022). El sur de Asia es una palabra colectiva utilizada para referirse a personas que se originan en el subcontinente indio (India, Pakistán, Sri Lanka, Bangladesh y Nepal). Estos países están densamente poblados y, como muchas regiones del mundo, también tienen personas que sufren de PCOS. La población del sur de Asia, en general, también exhibe una mayor prevalencia de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2, lo que puede aumentar la morbilidad a largo plazo entre aquellos con PCOS (Pillay et al., 2024). Se ha demostrado que la pérdida de peso a través del estilo de vida y la cirugía bariátrica alivian todos los síntomas de PCOS, incluida la mejora de la ovulación, la disminución del requisito de técnicas reproductivas artificiales y una mayor tasa de embarazo (Hu et al., 2022). Se ha demostrado la resolución de las tres características de diagnóstico de PCOS después de la terapia de estilo de vida y la cirugía bariátrica. Por lo tanto, la obesidad ahora se considera una causa secundaria de PCOS (Pseudo-PCOS) (Pasquali et al., 2011; Escober-Morrelae et al., 2005).

El estilo de vida es la piedra angular en la gestión de PCOS y la obesidad. Según la Asociación Americana de Diabetes (ADA), una pérdida de peso de 5% o más puede mejorar los resultados metabólicos en pacientes obesos (Elsayed et al., 2024). Metformina, un sensibilizador de insulina ahora es una opción de tratamiento basada en evidencia, especialmente aquellos con un índice de masa corporal (IMC) en o superior a 25 kg/m2 (Teede et al., 2023). La metformina es esencialmente neutral en peso. Sin embargo, un ensayo controlado aleatorizado de doble ciego controlado con placebo realizado en nuestro departamento mostró una reducción significativa del IMC y la circunferencia de la cintura (WC) durante un período de nueve meses entre mujeres con PCOS (Nazma-Akhtar et al., 2021). Estudios recientes han demostrado reducciones de peso significativas en diversas condiciones relacionadas con PCOS, incluida la diabetes mellitus (DM), la enfermedad hepática esteatótica asociada a la disfunción metabólica y la apnea obstructiva del sueño, utilizando diferentes tipos de agonistas del receptor 1 de péptido 1 similar al glucagón (GLP1RA) (Xiong et al., 2024). Otro ensayo controlado aleatorio abierto de nuestro departamento mostró más mejora en el IMC y la resistencia a la insulina (IR) entre las mujeres con PCOS que fueron tratadas con metformina y liraglutida durante doce semanas que la metformina sola (Hossain et al., 2024). Las revisiones sistemáticas y los metanálisis han mostrado mejoras significativas en el peso, la circunferencia de la cintura y la resistencia a la insulina con diferentes GLP1RA en comparación con el placebo y la metformina entre las mujeres con PCOS (Han et al., 2019). Sin embargo, estos estudios incluyeron principalmente liraglutida y exenatida. Se realizan pocos estudios sobre el uso de semaglutida en la gestión de PCOS con obesidad.

Este estudio tiene como objetivo comparar los efectos de la metformina frente a una combinación de semaglutida baja en dosis y metformina en el perfil clínico de las mujeres con PCOS, proporcionando información valiosa sobre un enfoque terapéutico potencial para este trastorno endocrino común.

Justificación Un mínimo de 5% de reducción de peso puede mejorar varios síntomas de PCOS, y estas mejoras continúan con una mayor pérdida de peso. Sin embargo, en la mayoría de los casos, las modificaciones de estilo de vida por sí solas son insuficientes para lograr esto. Algunos pacientes son intolerantes a dosis más altas de metformina. Semaglutida de dosis bajas combinadas con una dosis reducida de metformina puede ser una combinación sinérgica efectiva de elección para la pérdida de peso junto con la evitación de los efectos secundarios. La semaglutida local (productos biológicos no comparables) ahora está disponible en Bangladesh con un costo reducido y se practica con frecuencia en el manejo de DM y obesidad con una eficacia prometedora y tolerabilidad a dosis más bajas. Dado eso, puede reducir una cantidad significativa de peso en pacientes con PCOS que son intolerantes a altas dosis de metformina. Los pacientes del sur de Asia, que presentan más características metabólicas, pueden beneficiarse más de una dosis más baja de semaglutida, que también tiene las ventajas de menor costo y menos efectos secundarios. Los estudios casi experimentales ya mostraron alguna promesa. Un ensayo controlado aleatorizado de fase 2 bien diseñado en necesidad para más pruebas de eficacia, seguridad y respuesta a la dosis. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo comparar los efectos de una combinación de dosis bajas de semaglutida y metformina frente a metformina solo en pacientes que padecen PCOS y obesidad en mujeres de Bangladesh.

Hipótesis de investigación Una combinación de metformina y semaglutida subcutánea de dosis bajas mejora el perfil metabólico mejor que la metformina solo entre las mujeres con PCOS y la obesidad.

Pregunta de investigación ¿La combinación de metformina y semaglutida subcutánea de dosis bajas mejoran los resultados metabólicos en mujeres con PCOS y obesidad mejor que la metformina solo?

Objetivos

1. General para comparar los efectos en el estado antropométrico y metabólico (índices de obesidad, BP, acantosis nigricans, glucosa en ayunas, insulina en ayunas, HOMA-IR, perfil lipídico y ALT) después del tratamiento mediante una combinación de metformina con semaglutida y metformina solo durante 12 semanas entre las mujeres con PCO y obesidad.

2. Específico-

   1. Para comparar el estado clínico y metabólico al inicio entre los grupos tratados con o sin semaglutida
   2. Evaluar los cambios en el estado clínico y metabólico desde el inicio hasta las 12 semanas después del tratamiento dentro de los grupos tratados con o sin semaglutida
   3. Para comparar los cambios metabólicos durante 12 semanas de tratamiento entre los grupos de estudio tratados con o sin semaglutida
   4. Para comparar la frecuencia de los participantes que logran al menos el 5% de pérdida de peso entre los grupos de tratamiento con o sin semaglutida

3. Otros

   1. Comparar los efectos secundarios entre los dos grupos de tratamiento con o sin semaglutida
   2. Para comparar los cambios en FAI entre los dos grupos de tratamiento con o sin semaglutida

   Materiales y métodos Tipo de la Fase II Fase II Lugar de ensayo controlado aleatorizado de Departamento de Estudio de Endocrinología, Período de estudio de BSMMU 12 meses después de la aprobación del estudio IRB Población Reproductiva Reproductiva Mujeres de Bangladeshi con PCOS y obesidad Tamaño de la muestra

   Para calcular el tamaño de la muestra para un ensayo de control aleatorio, la fórmula de tamaño de muestra para cada grupo en una comparación de dos grupos es la siguiente:

   n = [(Zα/2 + Zβ) 2 × {P1 (1-P1) + P2 (1-P2)}] ÷ (P1-P2) 2 (Peacock y Peacock, 2011)

   Tomando los valores de un estudio similar (Srinivasan y Lofton, 2022),

   • P1 = proporción de incidencia en el grupo 1 (pérdida de peso del 5% en el grupo metformina solo) = 0.25
   • P2 = proporción de incidencia en el grupo 2 (pérdida de peso del 5% en el grupo de metformina + semaglutida) = 0.842
   • α = 0.05 (error tipo I)
   • β = 0.2 (error tipo II, al 90% de potencia)
   • Zα/2 = valor Z crítico para un nivel de confianza del 95% (dos colas), que es 1.96
   • Zβ = valor Z crítico para la potencia del 90%, que es 1.28 K = 1 (relación de tamaño de muestra entre los dos grupos)

   Cálculo de la diferencia absoluta entre proporciones:

   P1- P2 = 0.25 - 0.842 = -0.592

   Cálculo de la varianza combinada:

   P1 × (1 - P1) = 0.25 × (1 - 0.25) = 0.25 × 0.75 = 0.1875 P2 × (1 - P2) = 0.842 × (1- 0.842) = 0.842 × 0.158 = 0.133076 P1 × (1 - P1) + P2 × (1 - P2) = 0.1875 + 0.133076 = 0.320576

   Cálculo del tamaño de la muestra:

   n = {(1.96 + 1.28) 2 × 0.320576} ÷ (-0.592) 2

   • {(3.24) 2 × 0.320576} ÷ 0.350464
   • (10.4976 × 0.320576) ÷ 0.350464 = 3.36527862 ÷ 0.350464 = 9.6023518 ≈ 10 El tamaño de la muestra es 10 para cada grupo. Teniendo en cuenta que la abandono, se incluirán al menos 15 participantes en cada grupo con la intención de aumentar el tamaño de la muestra.

   Método de muestreo Conveniente Técnica de recopilación de datos de muestreo Se utilizará un formulario de registro de caso previamente estructurado (CRF) semiestructurado para recopilar datos.

   Criterios de inclusión Las mujeres en edad reproductiva con PCOS diagnosticadas de acuerdo con las directrices internacionales basadas en evidencia 2023 y la obesidad

   Criterios de exclusión:

   1. Con DM, otras enfermedades sistémicas significativas: enfermedad renal crónica (EGFR <60ml/ minuto/ 1.73 m2 BSA), enfermedad hepática crónica (ALT> 3 × Uln) e insuficiencia cardíaca
   2. Los pacientes que tienen PCOS imitan trastornos endocrinos (disfunciones tiroideas no tratadas, hiperprolactinemia, hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing, acromegalia, trastorno hipotalámico, etc.)
   3. Aquellos que toman cualquier otro medicamento para bajar de peso (por ejemplo, Orlistat, Liraglutide) en los últimos 3 meses
   4. Aquellos que se han sometido a una cirugía bariátrica
   5. Cualquier condición que cause pérdida de peso (tirotoxicosis, enfermedad de Addison, infección crónica, trastorno del tejido conectivo, cáncer, etc.)
   6. Causas secundarias de obesidad (trastornos del estado de ánimo principales, esteroides, valproato, anticonceptivos orales, etc.)
   7. Contraindicaciones para la semaglutida: antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de la tiroides, antecedentes de pancreatitis aguda, enfermedad de la vesícula biliar
   8. Planificación de embarazo o embarazo/ lactancia actual

   Procedimiento de estudio La selección de participantes se basará en los criterios de inclusión y exclusión mediante un muestreo conveniente.

   Primera visita: el consentimiento/asentimiento informado se tomará de los pacientes y se le solicitará que venga en ayunas en una fecha, hora y lugar específicas dos veces por semana.

   Se tomará la historia relacionada del paciente y se realizará un examen físico. Toda la información se registrará en un formulario de registro de caso semiestructurado.

   Un total de 30 mujeres PCOS de edad reproductiva serán reclutadas consecutivamente del Departamento de Endocrinología, BSMMU.

   Se recogirán un total de cinco (05) ml de sangre en el estado de ayuno. Se utilizarán dos ml de sangre para medir la glucosa mediante el método de glucosa oxidasa. Los tres ml restantes de sangre se centrifugarán, el suero se separará y la insulina, TT y SHBG se medirán mediante un ensayo inmune de quimioluminiscencia. El perfil lipídico se medirá mediante el método de glicerol fosfato deshidrogenasa peroxidasa.

   Todas las pruebas se realizarán el mismo día en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, BSMMU.

   Asignación de participantes del estudio en dos grupos de intervención al azar por un generador de números aleatorios computarizados:

   Grupo-1: metformina + semaglutida; Grupo-2: Metformina solo se darán consejos similares de estilo de vida: 500 dietas deficientes en kcal + 30 minutos de caminar durante al menos cinco días a la semana a todos los participantes.

   Grupo-1: metformina de liberación inmediata- 500 mg OD en la primera y segunda semana, luego se administrarán 500 mg de BD en la tercera y cuarta semana, luego se administrarán 500 mg de BD durante más de 12 semanas. La semaglutida 0.25 mg SC una vez por semana durante 4 semanas, luego, si se tolera, se titulará hasta 0.5 mg de SC y continuará durante 12 semanas.

   Grupo-2: metformina de liberación inmediata- 500 mg de OD en la primera 2 semanas, luego 500 mg BD en 3er y 4º semanas, luego, si se tolera, 500 mg BD continuará durante otras 12 semanas.

   1. Seguimiento de ST Después de 4 semanas: Evaluación del perfil clínico, cumplimiento del medicamento y los efectos secundarios.

      Si los pacientes pueden tolerar:

      Grupo-1: Continuación de 1000 mg/día de metformina y aumenta la dosis de semaglutida de 0.5 mg SC una vez por semana durante las próximas 12 semanas Group-2: continuación de 1000 mg/día de metformina durante las próximas 12 semanas. Si los pacientes no pueden tolerarlo: se utilizarán dosis reducidas durante las próximas 12 semanas.

   2. Seguimiento de ND Después de 8 semanas: Evaluación del perfil clínico, medición del peso, WC, HC, BP, cumplimiento del fármaco y los efectos secundarios.

      Si los pacientes pueden tolerar:

      Grupo-1: Continuación de 1000 mg/día de metformina y 0.5 mg de semaglutida SC una vez por semana para las próximas 8 semanas Group-2: continuación de 1000 mg/día de metformina durante las próximas 8 semanas. Si los pacientes no pueden tolerar: la dosis reducida se utilizará durante las próximas 8 semanas.

   3. Seguimiento de RD después de 12 semanas: evaluación del perfil clínico, medición de peso, WC, HC, BP, cumplimiento del fármaco y efectos secundarios.

   Si los pacientes pueden tolerar:

   Grupo-1: Continuación de 1000 mg/día de metformina y 0.5 mg de semaglutida SC una vez por semana para las próximas 4 semanas Group-2: continuación de 1000 mg/día de metformina durante las próximas 4 semanas. Si los pacientes no pueden tolerar: la dosis reducida se utilizará durante las próximas 4 semanas.

   Final (4ª visita de seguimiento) Después de 16 semanas:

   Evaluación del perfil clínico, medición del peso, WC, HC, Cumplimiento de BP con medicamentos y efectos secundarios.

   Nuevamente, se recolectarán unos cinco (05) ml de sangre en el estado de ayuno. Se utilizarán dos ml de sangre para medir la glucosa utilizando el método de glucosa oxidasa en el mismo día de recolección de muestras. Los tres ml restantes de sangre se centrifugarán, el suero se separará y analizará los perfiles de insulina, TT, SHBG, ALT y lípidos el mismo día.

   Variables de resultado

   Puntos finales primarios:

   • Pérdida de peso de al menos ≥ 5% desde el inicio después de 16 semanas
   • Índice de masa corporal
   • Circunferencia de la cintura
   • Circunferencia de la cadera
   • Presión arterial
   • Acantosis nigricans
   • Glucosa en plasma en ayunas
   • Insulina en ayunas
   • Modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR)
   • Perfil lipídico

   Puntos finales secundarios:

   • Testosterona total
   • Globulina de unión a hormonas sexuales
   • Índice de andrógenos gratis
   • Alternativo

   Definiciones operativas:

   PCOS: PCOS se diagnosticará en función de la edad ginecológica de edad ginecológica ≥8 años: cualquiera de los tres criterios siguientes

   • La disfunción ovulatoria se define mediante un ciclo menstrual irregular
   • Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico
   • Morfología de ovario poliquístico por ultrasonografía Edad ginecológica: 1 - 7 años, dos criterios
   • La disfunción ovulatoria se define mediante un ciclo menstrual irregular
   • Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico

   Enfermedades similares que se excluirán son:

   • Hipotiroidismo: clínica y bioquímicamente
   • Hiperprolactinemia: clínica y bioquímicamente
   • Hiperplasia suprarrenal congénita: clínica y bioquímicamente
   • Tumor productor de andrógenos: clínica y bioquímicamente si corresponde
   • Acromegalia: clínicamente

   Ciclo menstrual irregular:

   Los ciclos menstruales irregulares se definirán como:

   • Amenorrea primaria por edad de 15 o 3 años después de la thelarche

   • 1 año post-menarche> 90 días para cualquier 1 ciclo
   • 1 a <3 años después de la menarquia: <21 o> 45 días
   • 3 years post menarche to perimenopause: <21 or >35 days or <8 cycles per year When irregular menstrual cycles are present, a diagnosis of PCOS should be considered and assessed according to these PCOS Guidelines (Teede et al., 2023) Reproductive age: One year after menarche up to perimenopause (Teede et al., 2023) Obesity: Obesity will be defined by a BMI de ≥27.5 kg/m2 para adultos y ≥95 percentil para edad y sexo para adolescentes (OMS, 2004).

   Morfología ovárica poliquística: cualquier volumen ovario ≥10 ml o cualquier ovario que contenga el folículo no. (2-9 mm) por sección ≥10

   Hiperandrogenismo clínico:

   El hiperandrogenismo clínico se definirá por la presencia de hirsutismo significativo medido por una puntuación modificada de Ferriman-Gallwey (MFG). Como no tenemos datos específicos de la población, utilizaremos la puntuación de corte de 6 para clasificarlo como hiperandrogenismo clínico (Teede et al., 2023).

   Hiperandrogenismo bioquímico (hiperandrogenemia):

   Tampoco tenemos datos específicos de la población para definir el hiperandrogenismo bioquímico. Usaremos testosterona total (TT)> 46 ng/dL y/o un índice de andrógenos libres (FAI) ≥5% como definición de hiperandrogenismo bioquímico (Braunstein Gd et al., 2011; Al Kindi Mk et al., 2012).

   METFORMIN: se utilizará la versión inmediata de Metformin 500mg de la marca única. Semaglutida de dosis bajas: 0.5 mg de semaglutida subcutánea por semana (Grassi Ba et al., 2024)

   Se utilizará 1 Semaglutida de jeringa prefellada 0.5mg (productos biológicos no comparables) de una sola marca local.

   Intervención del estilo de vida: una dieta restringida energética (500 kcal/día de reducción) junto con al menos 30 minutos de actividad física de intensidad moderada se recomendará diariamente a las mujeres que cumplan los criterios de inclusión. (Pasquali et al., 2011) Perfil metabólico: incluye características clínicas y bioquímicas: clínica: peso, IMC, WC, HC, BP ​​y acantosis nigricans. Bioquímico: FPG, insulina en ayunas, HOMA-IR, perfil lipídico y Alt.

   Otros:

   • Obesidad central: WC ≥80 cm (Alberti et al., 2006)
   • Estado glucémico: según la guía de ADA 2024
   • Resistencia a la insulina: HOMA-IR ≥2.6 (Bhowmik et al., 2006), calculado como HOMA-IR = [insulina en ayunas (µiu/ml) × glucosa en sangre en ayunas (MMOL/ml)] ÷ 22.5 (Matthews et al., 1985)
   • Dislipidemia: TG ≥150mg/dl y/o colesterol HDL <50mg/dl (Alberti et al., 2006)
   • Disfunción metabólica STEatohepatitis asociada (MASH): Alt> 25 U/L (Kwo et al., 2017)

   Medidas físicas:

   Altura:

   Después de quitar el calzado y el casco, se les pedirá a los participantes que se paren contra un estadiómetro con pies juntos, tacones tocando el tablero con rodillas rectas y que miren directamente a mantener la línea de Frankfurt. La altura se medirá en centímetros (cm) en el punto exacto al MM más cercano durante la inspiración con Stand Tall (Who, 2017).

   Peso:

   Después de colocar una escala de pesaje digital en una superficie plana y firme, se solicitará a los participantes que suban a la escala con un pie en cada lado de la escala después de retirar el calzado, los calcetines, el cinturón, el móvil, la billetera, etc. El peso se registrará en kilograma (kg) mientras el paciente permanece con la cara hacia adelante y los brazos colocados en ambos sides del tronco (OMS, 2017).

   IMC (kg/m2):

   El IMC de los sujetos se calculará utilizando fórmula estándar, IMC = peso (kg) / altura (m) 2. (OMS, 2017).

   Circunferencia de la cintura (WC):

   La circunferencia de la cintura se medirá mediante una cinta de tensión constante que la envuelve alrededor del punto medio entre la última costilla palpable y la parte superior del hueso de la cadera manteniéndola ajustada mientras el participante permanece de pie con peso distribuido en ambos pies, manteniendo los brazos relajados en ambos lados y durante la caducidad. La lectura se llevará al 0.1 cm más cercano (OMS, 2017).

   Circunferencia de la cadera (HC):

   La circunferencia de la cadera se medirá sobre la ropa de luz en un área privada con la máxima circunferencia sobre las nalgas con los brazos relajados en ambos lados y el peso distribuido uniformemente en ambos pies. La medición se tomará al nivel de la cinta al 0.1 cm más cercano (OMS, 2017).

   Presión arterial (BP):

   BP se medirá sentado en silencio en una silla (pies en el piso y la espalda, con las piernas sin cruzar) durante 15 minutos con el brazo soportado en una mesa en una vejiga vacía usando un spigmomanómetro aneroide bien calibrado y validado con un tamaño de tamaño apropiado (la vejiga del 80% del brazo) colocado en la parte superior del paciente en el nivel del nivel derecho (el punto medio (el punto medio de la banda de la banda) cm por encima del codo. El paciente no debe tomar café antes o durante las mediciones, y no debe hablar durante las mediciones. Se utilizará un diafragma de estetoscopio para lecturas austultatorias. SBP y DBP se grabarán como el inicio del primer sonido Korotkoff y la desaparición de todos los sonidos de Korotkoff, respectivamente, utilizando el número par más cercano. BP se medirá en ambos brazos. Otras dos medidas se realizarán al menos después de tres minutos en el brazo con la medición más alta. La media de las dos últimas mediciones se utilizará para la presión arterial sistólica y diastólica (OMS, 2017).

   Número de menstruación:

   Se contará el número total de menstruación espontánea dentro de las 12 semanas posteriores al tratamiento.

   Métodos analíticos:

   Insulina en ayunas: se medirá mediante inmunoensayo de quimioluminiscencia (Advia Centaur, Siemens) en el Departamento de Bioquímica, BSMMU.

   Testosterona total: se medirá mediante inmunoensayo de quimioluminiscencia (Sistema de CP de Centaur de Advia) en el Departamento de Bioquímica, BSMMU.

   Globulina de unión a la hormona sexual (SHBG): se medirá mediante inmunoensayo de quimioluminiscencia (Sistema de CP de Centaur de Advia).

   Perfil lipídico: se medirá mediante el método de glicerol fosfato deshidrogenasa peroxidasa en el Departamento de Bioquímica, BSMMU.

   Glucosa en plasma en ayunas: la glucosa en plasma se analizará utilizando el Sistema de Química Integrado de Dimensión EXL 200 (Siemens, Alemania) por el método de glucosa-oxidasa en el Departamento de Bioquímica, BSMMU)

   Procesamiento y análisis de datos:

   Los datos del estudio se analizarán utilizando el Programa SPSS basado en computadora versión 25 (Intel Corporation).

   Métodos estadísticos:

   Los datos se expresarán como frecuencias y porcentajes (%) para valores cualitativos y desviación media y estándar (± DE) o rango mediano e intercartil (IQR) para valores cuantitativos dependiendo de su distribución. La curva de Kaplan Meier se utilizará para mostrar la comparación entre los resultados primarios. Para las variables cuantitativas, se realizará una comparación entre dos grupos utilizando la prueba U de Mann-Whitney, y dentro de un grupo, se utilizará una prueba t pareada o prueba de Wilcoxon. Para las variables cualitativas, se probará una comparación entre dos grupos utilizando la prueba de chi-cuadrado de Pearson y dentro del grupo por la prueba de McNemar. El análisis de regresión se realizará para correlacionar entre el tratamiento y el resultado. Cualquier valor p por debajo de 0.05 se considerará estadísticamente significativo. Los resultados se analizarán utilizando la intención de tratar el protocolo.

   El diagrama de flujo del estudio:

   Pacientes de PCOS con obesidad en la clínica PCOS, endocrinología, BSMMU ↓ Criterios de inclusión y exclusión + consentimiento/asentimiento ↓

   1. ST (línea de base) Visite el peso, altura, WC, HC, BP ​​y historias relacionadas con PCOS en ayunas Glucosa, insulina, testosterona total, SHBG, ALT y perfiles de lípidos Inicio de medicamentos + manejo de estilo de vida

      ↓

   2. ND Visita (después de 4 semanas de dosis inicial) de peso, WC, HC, BP, cumplimiento, efectos secundarios, estilo de vida aumenta la dosis de la combinación de semaglutida+ metformina o metformina solo para la dosis de mantenimiento si se tolera la dosis inicial

      ↓

   3. Visita RD (después de 8 semanas de dosis inicial) Peso, WC, HC, BP, cumplimiento, efectos secundarios, estilo de vida Continuar dosis de mantenimiento Si se tolera la dosis inicial

      ↓

   4. La visita (después de 12 semanas de dosis inicial) de peso, WC, HC, BP, cumplimiento, efectos secundarios, estilo de vida continúa dosis de mantenimiento si se tolera la dosis inicial

      ↓

   5. Visita (después de 16 semanas de dosis inicial) Peso, altura, WC, HC, BP, Cumplimiento, Efectos secundarios en ayuno de glucosa, insulina, testosterona total, SHBG, Alt y perfiles de lípidos ↓ Entrada de datos, análisis, redacción de tesis envío de tesis

   Calidad del ensayo de variables de laboratorio Calibraremos periódicamente la máquina de peso y el esfigmomanómetro. Las mismas máquinas se utilizarán para todas las visitas. Se recolectarán y analizarán muestras de sangre en un laboratorio en cuestión. Los informes se recopilarán y se conservarán inmediatamente en la hoja de datos sin procesar.

   Meses de la actividad de la tabla de tiempo

   1 2 - 9 10 11 12 Finalización de la recopilación de datos de protocolo, seguimiento y análisis de laboratorio Informe de datos de datos de datos de datos e Informe de análisis, envío