軽度認知障害のための領域特異的脳活動に基づく空間ナビゲーション介入プロトコルの設計 (SNav)

特定目的：まだ治療法が確立されていない現状において、アルツハイマー病および関連認知症の発症を遅らせるための生活習慣介入が不可欠です。観察データによれば、認知活動の維持などの予防的行動により、認知症症例の最大3分の1が予防可能である可能性があります。しかし、発症を遅らせるための認知トレーニングプロトコルはしばしば成果が不十分です。研究チームは、認知機能を司る脳領域からの特定の測定値に基づいて設計された介入が、より良い結果をもたらすと仮説を立てています。

このパイロットプロジェクトは、早期介入の標的として特に適している、慣れた/慣れない環境を移動する能力である空間ナビゲーション（SN）に焦点を当てています。新しい空間記憶の形成困難や既存の空間記憶の維持困難は、アルツハイマー病の一般的かつ早期の兆候であり、見当識障害や日常生活動作における依存を引き起こす可能性があります。タウおよびアミロイドβの蓄積は、内側側頭葉や後部頭頂葉皮質などのSNを司る領域から始まります。SN障害は重要な標的であるにもかかわらず、SNを対象とした臨床試験はほとんどありません。多くの試験はデスクトップまたはバーチャルリアリティベースで、学習者が手持ちデバイスを使用してSNを訓練します。これらの訓練方法の主な限界は、能動的ナビゲーション中の運動関連の感覚および運動情報から学習者を奪うことです。

この限界を克服するため、参加者がナビゲーション能力を訓練する完全没入型バーチャルリアリティ（VR）迷路が開発されました。重要なことに、迷路設計はSNにおける内側側頭葉、後部頭頂葉皮質、および Retrospenial Complex の特定の寄与に基づいて行われています。領域特異的寄与を定量化するため、研究チームは Mobile Brain Body Imaging（MoBI）を適用し、空間内での能動的運動中の脳活動をソースレベルで記録・分析するために身体運動とEEGを同期記録しました。迷路は学習を2つの離散的な期間に分割するように設計されています：1) 鳥瞰図から迷路を立って符号化し、Allocentric空間符号化（ナビゲーターの位置/方向に依存しない）を誘導する、2) 壁が立ち上がった状態で迷路を歩いてナビゲートし、歩行中に廊下/交差点のみが見えるようにして、Egocentric空間符号化（ナビゲーター依存；次の交差点で左折）を誘導する。エビデンスによれば、内側側頭葉皮質はAllocentric符号化に関与し、後部頭頂葉皮質はEgocentric空間符号化に関与し、Retrospenial ComplexはAllocentricおよびEgocentricのメンタルフレーム間を統合します。MoBIを使用して、研究チームはAllocentricおよびEgocentric空間符号化中の脳活性化における介入関連変化を特定・追跡します。非認知症の地域在住高齢者30名を、24セッションからなる個別化された監督付き単群臨床試験SN介入に登録します。VR迷路は個々の学習者の進捗に基づいて複雑さを段階的に増加させます。認知症リスク状態は、検証済みの電話ベーススクリーナーのカットスコアで決定されます。

目的1：個別化されたVirtual Reality-Spatial Navigation（VR-SN）迷路訓練プロトコルの実現可能性を決定する。非認知症高齢者を訓練するためのVR-SN迷路プロトコルの実現可能性を検討します。募集源、実施（介入セッション完了率）、維持率、受容性（研究後インタビュー）、安全性（有害事象モニタリング）を含む実現可能性指標を、質的および量的評価ツールの混合を使用して評価します。

目的2：VR-SN演習に参加する高齢者における訓練誘発性神経可塑性を探求する。検証済みの神経可塑性行動（Floor Maze test, FMT）および神経生理学的（MoBI）測定値は、アウトカム測定セクションで説明されています。FMTは床にテープで貼られた7×10フィートの迷路で、迷路をナビゲートするのに必要な時間を測定し、研究チームはこれを認知障害の強力な予測因子として検証し、研究はアルツハイマー病理と関連づけています。神経生理学的アウトカムは、若年成人で得られた以前のVR-SN MoBI測定値に基づいています。仮説2a：VR-SN訓練はFMTの成績を改善する。仮説2b：VR-SN訓練は、立って符号化中のRetrospenial thetaパワー、および歩いてナビゲート中の後部頭頂葉alphaパワーの変調を増加させる。仮説2c：theta/alphaパワーの変調増加は、フロア迷路テストの改善と相関する。

VRはOne-Size-Fits-Oneアプローチ：VRは、粗大運動および平衡障害、外傷後ストレス障害、認知障害を有する患者を支援するのに効果的であることが証明されています。VRの多様性により、患者のニーズに特化して設計された多様な制御/安全シナリオの生成が可能になります。本研究のVR SNアプローチは、新規性（各セッションごとに新しい迷路を作成可能）、適切な挑戦（迷路の複雑さを学習者の進捗に合わせて調整可能）、肯定的フィードバック（迷路目標到達）を通じて、時間をかけた持続的学習を促進します。参加者はしばしばゲームのような迷路演習を楽しむと報告しており、これは動機付けを維持するために不可欠です。研究チームは、空間ナビゲーションに焦点を当てたこのVRプロトコルが、非VR介入と比較してより高い利益をもたらした以前のVR介入と同様に、臨床的に有意である可能性があると主張します。学習者に仮想空間内での能動的移動とナビゲーション（VR SN）の機会を提供しながら、関連する脳活性化（VR SN MoBI）を記録することは、科学的厳密性を高め、以前の欠点（例：その場でのナビゲーション）に対処します。代替イメージングアプローチ（MRI、PETなど）と比較して、EEGは低技術で、完全に携帯可能で、費用効果が高いです。最終的に、これは臨床設定で一般的に使用される携帯型EEGプロトコルの正当化につながる可能性があります。

革新性：SNは空間的（Allocentric/Egocentric空間符号化など）および非空間的認知（注意力など）能力を関与させます。さらに、SNはAllocentricおよびEgocentricのメンタルフレーム間の統合と柔軟な切り替えを必要とします。革新的かつ新しいVR-SN MoBI迷路プロトコルが開発され、AllocentricおよびEgocentric符号化に関連する領域特異的脳活性化を首尾よく決定すれば、見当識障害および慣れた/慣れない環境をナビゲート不能にする認知プロセスの複雑な相互作用を解明することが可能になります。特定の寄与を区別・認識することにより、空間的および非空間的プロセス、ならびにAllocentricおよびEgocentricのメンタルフレームの切り替え/統合に関連する空間符号化の問題に取り組むための個別化された標的訓練プロトコルにつながる可能性があります。介入前/後のSNの領域特異的脳活性化の変化を追跡することは、神経可塑性の新規候補マーカーを提供し、これらは定量化指標（期間、頻度、複雑さなど）としてテストされ、認知低下および認知症に対するより良い介入の開発に使用される可能性があります。

神経可塑性：挑戦的な精神的演習（SNなど）への従事がそれぞれの脳領域（内側側頭葉皮質など）により大きな保護をもたらす、および/または課題実行中に新規脳領域の動員につながるという仮定に基づく神経可塑性として、研究チームは神経可塑性を定量化する手段としてEEG脳活性化における介入関連変化を探求することを目指します。以前の研究はいくつかの有望な結果をもたらしました。例えば、脳卒中患者では、相同脳領域の動員が感覚運動能力の回復に関連しています。対照的に、認知/身体的介入および関連する可塑性を探求するEEG研究は混合した結果をもたらしました。認知症中のEEGスペクトルパワーの高周波帯域から低周波帯域へのシフトが報告されており、MCI患者における6週間の運動後、このEEGシフトの逆転および認知機能の改善が認められました。同時に、認知訓練の利益をEEGマーカーに関連づける証拠がないとする研究も報告されています。本提案は、神経可塑性を定量化するためのOne-Size-Fits-One SN演習アプローチ内で領域およびスペクトル特異的脳活性化を探求することにより、以前の研究を構築し前進させます。

アプローチ 研究手順/評価

• 電話記憶障害スクリーニング（MIS）：MISは、認識された記憶変化および最近の記憶変化を評価する簡潔な4項目の認知症スクリーニングです（カットスコア≤5、感度85%、特異度86%）。
• 8項目認知症スクリーニングインタビュー（AD8）：AD8は、記憶、見当識、判断、日常機能をテストする8項目の認知症スクリーニングです（カットスコア≥1、感度74%、特異度86%）。
• 電話ベースMontreal Cognitive Assessment（T-MoCA）：T-MoCAは、注意力、実行機能、記憶、言語、視空間/構成技能を含む様々な認知領域をテストし、軽度認知障害のスクリーニングとして十分な心理測定的特性を示します（カットスコア>17、感度72%、特異度59%）。
• フロア迷路テスト：FMTは、研究チームによって開発されたSNの生態学的に妥当性の高いテストであり、MCIを予測し、アルツハイマー病理と相関することが示されています。参加者は入口に配置され、出口までの道を見つけるように指示されます。ルートを計画するための固定15秒計画期間が与えられます。計画期間終了から出口成功までの経過時間が記録されます（即時迷路時間[IMT]、秒）。
• MoBI：立って符号化および歩いてナビゲート期間中の領域特異的thetaおよびalphaパワーにおけるナビゲーション関連変調を、以前のMoBI研究で詳細に説明されたブロック関連および事象関連（踵接地）スペクトル分析アプローチを使用して。

実現可能性ドメインおよび成功のベンチマーク。目的1は、後の大規模使用のための方法と手順の実現可能性をテストすることを目的としています。研究チームは、4か月間にわたり24回のVR SN迷路セッションに参加する30名の高齢者を訓練するための10日間ローテーションスケジュールを提案します。段階的プロトコルが適用され、15名の高齢者（10日間内2セッション）がこの2年提案の6-9か月目に訓練され、15名の高齢者が10-14か月目に訓練されます。成功決定の主要基準：1) 全ての適格高齢者の少なくとも60%が募集可能、2) 高齢者の70%が10日間ローテーションプログラムで訓練可能（12か月で378セッション）。加えて、Thabaneらによって提案された分類を使用したデータが収集されます。実現可能性を評価するための量的および質的測定値を使用する混合メソッドが適用されます。

サンプル、募集、スクリーニング。高齢者（年齢≥65歳）の無作為サンプルは、様々な手段を通じて同定されます：Fort Washington Senior Centerでの情報資料とプレゼンテーション、Albert Einstein College of Medicine（Division of Cognitive and Motor Aging）での以前の研究に参加したボランティアのリスト。関心を示した者は、MIS（>3から≤6）およびAD8（≥1）のいずれかの「認知症リスク」カットスコアを使用して電話でスクリーニングされます。登録参加者は、正常から軽度認知障害（T-MoCA≤17）までの認知機能スペクトラムを有します。これは複数の方法で考慮されます。1. 分析におけるMCI状態の調整、2. T-MoCAスコアの調整、3. MCI状態による層別化分析の実施。

介入プロトコル VR迷路セッション1：プロトコルについて説明し質問に答える個別の対面導入セッションから開始。参加者はVRゴーグル、EEGキャップをテストし、VR迷路課題に慣れ親しみます。VR-SN MoBIセッション2（ベースライン）：各セッションは50分間続きます。初期迷路複雑さは最低レベル（ターゲット到達に1回転）に設定されます。ナビゲーションターゲットは、学習者のニーズ、リソース、進捗に応じてナビゲーション複雑さを操作するために、迷路内の任意の場所に配置できます。迷路はエラーなく実行されるまで繰り返され、その後新しい迷路が導入されます。多くのVR迷路は、長期SN訓練を促進するために、演習が実現可能で、新規かつ挑戦的であることを保証するために事前プログラムされています。参加者のパフォーマンスに基づいて複雑さを調整するために、Up-Down Transformed Rule（UDTR）が使用されます。3回連続エラーフリー迷路ごとに複雑さが調整される3-up/1-downルール（ターゲットへの追加回転の導入）が使用され、エラーがあるごとにターゲット到達までの回転数が1つ減少します。VR迷路セッション3-23（MoBIなし）：参加者は4か月間にわたり10日間内に2セッション（50分、休憩含む）に参加します。VR-SN MoBIセッション12＆24：参加者はMoBIが記録されている間、VR迷路で訓練されます。

安全性 没入型バーチャルリアリティへの参加は、一部の個人において吐き気およびめまいを引き起こす可能性があります。安全性を確保するため、研究アシスタントは参加者が空き空間を歩行する際に参加者の側にいて見守り、安全性を確保します。学習した各迷路後の休憩が推奨されます。VRへの連続曝露は最大10分間に制限され、参加者が物理的世界に再関与することを可能にします。VR介入に参加したMCI/認知症患者における最近のメタアナリシスは、VRプロトコルによる有害効果の有意な増加を報告していません。全ての介入は医療施設で実施されます。

実験的アプローチ

目的1に関する詳細は、参照のみを目的として提供され、研究の包括的説明を確保します。本提案のClinicalTrials.govへの登録は、目的2に排他的に関係します。

目的1：VR-SN迷路訓練の実現可能性を決定する 理論的根拠：非認知症高齢者に対するVR-SN演習の実現可能性に関する予備結果を収集することは、将来の無作為化臨床試験のためのプロトコル最適化に役立ちます。

目的2：VR-SN迷路訓練後の高齢者における訓練誘発性神経可塑性を探求する 理論的根拠：仮説は、VR-SN迷路訓練がフロア迷路ナビゲート所需時間を減少させ、theta/alphaパワーの変調を増加させること、フロア迷路時間がtheta/alphaパワー変化と相関することです。