Diseño de un Protocolo de Intervención de Navegación Espacial Basado en la Activación Cerebral Específica de la Región para el Deterioro Cognitivo Leve (SNav)

Objetivos Específicos: Al no haber aún una cura disponible, las intervenciones en el estilo de vida para retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas son esenciales. Hasta un tercio de los casos de demencia pueden ser prevenibles mediante la adopción de conductas protectoras, como mantenerse cognitivamente activo, según datos observacionales. Sin embargo, los protocolos de entrenamiento cognitivo para retrasar la aparición a menudo no dan los resultados esperados. El equipo investigador plantea la hipótesis de que diseñar una intervención basada en mediciones específicas de las regiones cerebrales que sustentan la cognición producirá mejores resultados.

Este proyecto piloto se centra en la navegación espacial (SN), la capacidad de desplazarse por entornos familiares/no familiares, que es especialmente adecuada como objetivo para una intervención temprana. Las dificultades para formar nuevas memorias espaciales y mantener las antiguas son un signo común y temprano de la enfermedad de Alzheimer y pueden conducir a desorientación y dependencia en la realización de actividades diarias. La acumulación de tau y beta-amiloide comienza en regiones que sustentan la SN, como la corteza mediotemporal y parietal posterior. Aunque las dificultades de SN representan un objetivo importante, existen pocos ensayos clínicos dirigidos a la SN. Muchos ensayos se basan en ordenadores o realidad virtual, donde los aprendices utilizan un dispositivo portátil para entrenar la SN. Una limitación importante de estos métodos de entrenamiento es que priva a los aprendices de información sensorial y cinemática relacionada con el movimiento durante la navegación activa.

Para superar este límite, se ha desarrollado un laberinto de realidad virtual (RV) totalmente inmersivo donde los participantes entrenan sus habilidades de navegación. Es importante destacar que el diseño del laberinto se basa en las contribuciones específicas del complejo mediotemporal, parietal posterior y retrosplenial en la SN. Para cuantificar las contribuciones específicas de las regiones, el equipo investigador aplicó la Imagen Cerebral Móvil Corporal (MoBI) para registrar sincrónicamente el movimiento corporal con EEG para registrar y analizar la actividad cerebral a nivel de fuente durante el movimiento activo a través del espacio. El laberinto está diseñado para dividir el aprendizaje en dos períodos discretos: 1) Pararse/Codificar el laberinto desde una vista de pájaro para inducir codificación espacial alocéntrica (es decir, independiente de la posición/orientación del navegante) y 2) Caminar/Navegar el laberinto con las paredes elevadas para que solo sean visibles los corredores/intersecciones durante la marcha para inducir codificación espacial egocéntrica (es decir, dependiente del navegante; girar a la izquierda en la siguiente intersección). La evidencia sugiere que la corteza mediotemporal está involucrada en la codificación espacial alocéntrica y la corteza parietal posterior en la egocéntrica, con el complejo retrosplenial integrando a través de marcos mentales alo y egocéntricos. Utilizando MoBI, el equipo de estudio identificará y rastreará los cambios relacionados con la intervención en la activación cerebral durante la codificación espacial alo y egocéntrica. Se reclutarán 30 adultos mayores no dementes que viven en la comunidad para un ensayo clínico de intervención SN personalizado supervisado de un solo brazo compuesto por 24 sesiones. Los laberintos de RV aumentan gradualmente en complejidad basándose en el progreso individual de los aprendices. El estado de riesgo de demencia se determinará con puntuaciones de corte en evaluadores telefónicos validados.

Objetivo 1: Determinar la viabilidad de un protocolo de entrenamiento de laberinto de Realidad Virtual-Navegación Espacial (VR-SN) personalizado. Se examinará la viabilidad del protocolo de laberinto VR-SN para entrenar a adultos mayores no dementes. Las métricas de viabilidad, incluyendo fuentes de reclutamiento, implementación (es decir, tasas de finalización de sesiones de intervención), tasas de retención, aceptabilidad (entrevistas posteriores al estudio) y seguridad (monitoreo de eventos adversos) se evaluarán utilizando una mezcla de herramientas de evaluación cualitativas y cuantitativas.

Objetivo 2: Explorar la neuroplasticidad inducida por el entrenamiento en adultos mayores que participan en ejercicios VR-SN. Las medidas conductuales de Neuroplasticidad validadas (Prueba de Laberinto en el Suelo, FMT) y neurofisiológicas (MoBI) se describen en las secciones de Medidas de Resultado. El FMT es un laberinto de 7 por 10 pies pegado con cinta en el suelo y mide el tiempo necesario para navegar el laberinto, que el equipo de estudio validó como un predictor sólido de deterioro cognitivo y los estudios han vinculado con la patología de Alzheimer. Los resultados neurofisiológicos se basan en medidas MoBI VR-SN previas obtenidas en adultos jóvenes. Hipótesis 2a: El entrenamiento VR-SN mejorará el rendimiento en el FMT. Hipótesis 2b: El entrenamiento VR-SN aumentará las modulaciones de la potencia theta retrosplenial durante los períodos de Pararse/Codificar y la potencia alfa parietal posterior durante los períodos de Caminar/Navegar. Hipótesis 2c: El aumento de la modulación en la potencia theta/alfa se correlacionará con la mejora en la prueba del laberinto en el suelo.

RV es un enfoque de Talla Única para Cada Uno: La RV ha demostrado ser efectiva para ayudar a pacientes con dificultades motoras gruesas y de equilibrio, trastorno de estrés postraumático y deterioro cognitivo. La versatilidad de la RV permite generar diversos conjuntos de escenarios controlados/seguros diseñados específicamente para las necesidades de un paciente. El enfoque VR SN de este estudio facilita el aprendizaje sostenido en el tiempo a través de la novedad (es decir, se pueden crear nuevos laberintos para cada sesión), el desafío apropiado (es decir, la complejidad del laberinto puede adaptarse al progreso del aprendiz) y la retroalimentación positiva (es decir, alcanzar la meta del laberinto). Los participantes a menudo informan que disfrutan de los ejercicios de laberinto similares a juegos, lo cual es esencial para mantener la motivación. El equipo investigador argumenta que este protocolo de RV centrado en la navegación espacial puede demostrar ser clínicamente significativo, similar a intervenciones previas de RV que produjeron mayores ganancias en comparación con intervenciones no RV. Proporcionar a los aprendices la oportunidad de moverse y navegar activamente en el espacio virtual (VR SN) mientras se registra la activación cerebral relacionada (VR SN MoBI) aumentará el rigor científico y abordará deficiencias anteriores (por ejemplo, navegación en el lugar). En comparación con enfoques de imagen alternativos (por ejemplo, MRI, PET), el EEG es de baja tecnología, completamente portátil y rentable. En última instancia, esto puede justificar un protocolo de EEG ambulatorio comúnmente utilizado en entornos clínicos.

Innovación: La SN involucra habilidades cognitivas espaciales (por ejemplo, codificación espacial alo/egocéntrica) y no espaciales (por ejemplo, atención). Además, la SN requiere integrar y cambiar flexiblemente entre marcos mentales alocéntricos y egocéntricos. Si el innovador y novedoso protocolo de laberinto VR-SN MoBI se desarrolla y determina con éxito la activación cerebral específica de la región asociada con la codificación alo y egocéntrica, esto permitirá desentrañar la compleja interacción de procesos cognitivos que conducen a la desorientación y la incapacidad para navegar en entornos familiares y no familiares. Diferenciar y reconocer contribuciones específicas puede conducir a protocolos de entrenamiento dirigidos individualizados para abordar procesos espaciales y no espaciales, así como problemas de codificación espacial relacionados con cambiar/integrar marcos mentales alocéntricos y egocéntricos. El seguimiento de los cambios pre/post intervención en la activación cerebral específica de la región de la SN proporcionará nuevos marcadores candidatos de neuroplasticidad que pueden ser probados y utilizados como cuantificadores (por ejemplo, duración, frecuencia, complejidad) para desarrollar mejores intervenciones contra el deterioro cognitivo y la demencia.

Neuroplasticidad basada en la suposición de que la participación en ejercicios mentales desafiantes (por ejemplo, SN) confiere mayor protección a las respectivas regiones cerebrales (por ejemplo, corteza temporal medial) y/o conduce al reclutamiento de nuevas regiones cerebrales durante el desempeño de la tarea, el equipo de estudio busca sondear los cambios relacionados con la intervención en la activación cerebral por EEG como un medio para cuantificar la neuroplasticidad. Estudios previos han arrojado algunos resultados prometedores. Por ejemplo, en pacientes con accidente cerebrovascular, el reclutamiento de regiones cerebrales homólogas está relacionado con la recuperación de habilidades sensorimotoras. En contraste, los estudios de EEG que investigan intervenciones cognitivas/físicas y la plasticidad relacionada han arrojado resultados mixtos. Se han reportado cambios en la potencia espectral del EEG de bandas de frecuencia alta a baja durante la demencia, con una reversión en este cambio de EEG así como una cognición mejorada después de 6 semanas de ejercicio en pacientes con DCL. Al mismo tiempo, los estudios no reportan evidencia que vincule las ganancias del entrenamiento cognitivo con marcadores de EEG. Esta propuesta se basa y avanza estudios previos al investigar la activación cerebral específica de región y espectral dentro de un enfoque de ejercicio SN de Talla Única para Cada Uno para cuantificar la neuroplasticidad.

ENFOQUE Procedimientos/evaluaciones del estudio

• Pantalla de Deterioro de Memoria Telefónica (MIS): La MIS es una breve pantalla de demencia de cuatro ítems que evalúa cambios percibidos y recientes en la memoria (puntuación de corte ≤ 5, sensibilidad 85%, especificidad 86%).
• Entrevista de Detección de Demencia de 8 ítems (AD8): La AD8 es una pantalla de demencia de 8 ítems que evalúa memoria, orientación, juicio y función diaria (puntuación de corte ≥ 1, sensibilidad 74%, especificidad 86%).
• Evaluación Cognitiva de Montreal Telefónica (T-MoCA): La T-MoCA evalúa diferentes dominios cognitivos incluyendo atención, funciones ejecutivas, memoria, lenguaje y habilidades visoespaciales/constructivas y demuestra propiedades psicométricas suficientes como pantalla para el deterioro cognitivo leve (puntuación de corte > 17, sensibilidad 72%, especificidad 59%).
• Prueba de Laberinto en el Suelo: FMT es una prueba ecológicamente válida de SN desarrollada por el equipo investigador y se ha demostrado que predice el DCL así como se correlaciona con la patología de Alzheimer. Los participantes serán posicionados en el punto de entrada y se les instruirá para encontrar el camino al punto de salida. Se dará un período fijo de planificación de 15 segundos para planificar la ruta. Se registrará el tiempo transcurrido desde el final del período de planificación hasta la salida exitosa (tiempo de laberinto inmediato [IMT], segundos).
• MoBI: modulaciones relacionadas con la navegación en la potencia theta y alfa específica de la región durante los períodos de Pararse/Codificar y Caminar/Navegar utilizando enfoques de análisis espectral bloque-relacionado y evento-relacionado (golpe de talón) como se detalla en trabajos previos de MoBI.

Dominios de viabilidad y puntos de referencia para el éxito. El Objetivo 1 busca probar la viabilidad de los métodos y procedimientos para su uso posterior a mayor escala. El equipo de estudio propone un horario rotativo de 10 días para entrenar a treinta adultos mayores que participan en 24 sesiones de laberinto VR SN durante un período de 4 meses. Se aplicará un protocolo escalonado, con 15 adultos mayores (2 sesiones dentro de 10 días) entrenados en los meses 6-9 y 15 adultos mayores entrenados en los meses 10-14 de esta propuesta de 2 años. Criterios primarios para determinar el éxito: 1) al menos el 60% de todos los adultos mayores elegibles pueden ser reclutados y 2) el 70% de los adultos mayores pueden ser entrenados con el programa rotativo de 10 días (es decir, 378 sesiones durante 12 meses). Además, se recopilarán datos utilizando la clasificación propuesta por Thabane et.al. (ver sección Referencias). Se aplicarán métodos mixtos utilizando medidas cuantitativas y cualitativas para evaluar la viabilidad.

Muestra, reclutamiento y selección. Una muestra aleatoria de adultos mayores (≥65 años de edad) será identificada a través de varios medios: materiales de información y presentación en el Fort Washington Senior Center y listas de voluntarios que participaron en estudios previos en Albert Einstein College of Medicine (División de Envejecimiento Cognitivo y Motor). Aquellos que expresen interés serán evaluados por teléfono utilizando puntuaciones de corte de 'riesgo de demencia' en el MIS (>3 a ≤6) y el AD8 (≥1). Los participantes inscritos tendrán un espectro de función cognitiva que va desde normal hasta Deterioro Cognitivo Leve (T-MoCA ≤ 17). Esto se tendrá en cuenta de múltiples maneras. 1. Ajustando por estado de DCL en el análisis; 2. Ajustando por puntuación T-MoCA; 3. Realizando análisis estratificado por estado de DCL.

Protocolo de Intervención Sesión de laberinto RV 1: Comenzar con una sesión introductoria individualizada, cara a cara para describir y responder preguntas sobre el protocolo. Los participantes probarán las gafas de RV, la gorra de EEG y se familiarizarán con la tarea del laberinto de RV. Sesión VR-SN MoBI 2 (línea base): Cada sesión dura 50 minutos. La complejidad inicial del laberinto se establecerá en el nivel más bajo (es decir, un giro para alcanzar el objetivo). Los objetivos de navegación pueden colocarse en cualquier lugar dentro del laberinto para manipular la complejidad de la navegación de acuerdo con las necesidades, recursos y progreso del aprendiz. Un laberinto se repetirá hasta que se realice sin errores, después de lo cual se introducirá un nuevo laberinto. Muchos laberintos de RV están preprogramados para asegurar que el ejercicio sea factible, novedoso y desafiante para incentivar el entrenamiento de SN a largo plazo. Se utilizará una regla transformada arriba-abajo (UDTR) para ajustar la complejidad basándose en el rendimiento del participante. Una regla de tres-arriba/uno-abajo, lo que significa que para tres laberintos consecutivos sin errores se utilizará donde la complejidad se ajustará introduciendo un giro adicional hacia el objetivo y por cualquier error el número de giros se reducirá para alcanzar el objetivo en uno. Sesiones de laberinto RV 3-23 (sin MoBI): Los participantes participan en dos sesiones (50 minutos, incluyendo descansos) dentro de 10 días durante un período de 4 meses. Sesiones VR-SN MoBI 12 & 24: Los participantes son entrenados en el laberinto de RV mientras se graba MoBI.

Seguridad La participación en realidad virtual inmersiva puede resultar en náuseas y mareos en algunas personas. Para garantizar la seguridad, el asistente de investigación estará al lado del participante para vigilar a los participantes mientras ambulan por el espacio vacío para asegurar su seguridad. Se fomentan descansos después de cada laberinto aprendido. La exposición continua a la RV se limitará a un máximo de 10 minutos para permitir a los participantes reengancharse con el mundo físico. Un metanálisis reciente en pacientes con DCL/demencia que participaron en intervenciones de RV no reportó aumentos significativos de efectos adversos para los protocolos de RV. Todas las intervenciones se realizan en instalaciones médicas.

ENFOQUE EXPERIMENTAL

Los detalles relativos al Objetivo 1 se proporcionan solo como referencia, para garantizar un relato completo del estudio. El registro de esta propuesta en ClinicalTrials.gov pertenece exclusivamente al Objetivo 2.

Objetivo 1: Determinar la viabilidad del entrenamiento de laberinto VR-SN Justificación: Recopilar resultados preliminares sobre la viabilidad de los ejercicios VR-SN para adultos mayores no dementes ayudará a optimizar el protocolo para un futuro ensayo clínico aleatorizado.

Objetivo 2: Explorar la neuroplasticidad inducida por el entrenamiento en adultos mayores después de un entrenamiento de laberinto VR-SN Justificación: Las hipótesis son que el entrenamiento de laberinto VR-SN reduce el tiempo requerido para navegar el Laberinto en el Suelo y aumenta las modulaciones de la potencia theta/alfa; el tiempo del Laberinto en el Suelo se correlaciona con el cambio de potencia theta/alfa.