경도 인지 장애를 위한 뇌 영역 특이적 활성화 기반 공간 탐색 중재 프로토콜 설계 (SNav)

특정 목표: 아직 치료법이 없는 상황에서 알츠하이머병 및 관련 치매의 발병을 지연시키기 위한 생활습관 개입은 필수적입니다. 관찰 데이터에 따르면, 인지 활동을 유지하는 것과 같은 보호 행동을 통해 치매 사례의 최대 3분의 1까지 예방 가능할 수 있습니다. 그러나 발병을 지연시키기 위한 인지 훈련 프로토콜은 종종 기대에 미치지 못합니다. 연구팀은 인지를 담당하는 뇌 영역의 특정 측정치를 기반으로 설계된 중재가 더 나은 결과를 가져올 것이라고 가정합니다.<\/p>

이 파일럿 프로젝트는 공간 내비게이션(SN), 즉 익숙한/낯선 환경을 이동하는 능력에 초점을 맞추고 있으며, 이는 특히 조기 중재 대상으로 적합합니다. 새로운 공간 기억을 형성하고 오래된 기억을 유지하는 데 어려움을 겪는 것은 알츠하이머병의 흔하고 초기 증상이며, 방향 감각 상실 및 일상 활동 수행 시 의존성으로 이어질 수 있습니다. 타우 및 아밀로이드-베타 축적은 내측 측두엽 및 후두정엽 피질과 같은 SN을 담당하는 영역에서 시작됩니다. SN 어려움이 중요한 표적이 됨에도 불구하고, SN을 목표로 하는 임상 시험은 거의 없습니다. 많은 시험은 학습자가 휴대용 장치를 사용하여 SN을 훈련하는 데스크톱 또는 가상 현실 기반입니다. 이러한 훈련 방법의 주요 한계는 능동적 탐색 중 운동 관련 감각 및 운동학적 정보를 학습자로부터 박탈한다는 점입니다.<\/p>

이 한계를 극복하기 위해 참가자가 자신의 탐색 능력을 훈련할 수 있는 완전 몰입형 가상 현실(VR) 미로가 개발되었습니다. 중요한 것은, 미로 설계가 SN에서 내측 측두엽, 후두정엽 피질 및 후대상 피질 복합체의 특정 기여에 기반한다는 점입니다. 영역별 기여를 정량화하기 위해 연구팀은 Mobile Brain Body Imaging (MoBI)을 적용하여 공간을 통한 능동적 운동 동안 뇌 활동을 소스 수준에서 기록 및 분석하기 위해 체간 운동과 EEG를 동기적으로 기록했습니다. 미로는 학습을 두 개의 개별 기간으로 분해하도록 설계되었습니다: 1) 조망 관점에서 미로를 서서/암기하여 배위 중심적 공간 코딩(즉, 탐색자의 위치/방향과 무관)을 유도하고, 2) 벽이 올라간 상태로 미로를 걸어서/탐색하여 걸을 때만 복도/교차로가 보이게 하여 자기 중심적 공간 코딩(즉, 탐색자 의존적; 다음 교차로에서 왼쪽으로 도는 것)을 유도합니다. 증거에 따르면, 내측 측두엽 피질은 배위 중심적 코딩에, 후두정엽 피질은 자기 중심적 공간 코딩에 관여하며, 후대상 피질 복합체는 배위 및 자기 중심적 정신 프레임을 통합합니다. MoBI를 사용하여, 연구팀은 배위 및 자기 중심적 공간 코딩 동안 뇌 활성화의 중재 관련 변화를 식별하고 추적할 것입니다. 30명의 지역사회 거주 비치매 노년층이 24회기로 구성된 맞춤형 감독 단일 군 임상 시험 SN 중재에 등록될 것입니다. VR 미로는 개별 학습자의 진행 상황에 따라 점진적으로 복잡성이 증가합니다. 치매 위험 상태는 검증된 전화 기반 선별 검사에서 절단 점수를 사용하여 결정될 것입니다.<\/p>

목표 1: 맞춤형 가상 현실-공간 내비게이션(VR-SN) 미로 훈련 프로토콜의 실행 가능성을 확인합니다. 비치매 노년층을 훈련시키기 위한 VR-SN 미로 프로토콜의 실행 가능성을 검토할 것입니다. 실행 가능성 지표,包括 모집 출처, 구현(즉, 중재 회기 완료율), 유지율, 수용성(연구 후 인터뷰) 및 안전성(부작용 모니터링)은 정성적 및 정량적 평가 도구의 혼합을 사용하여 평가될 것입니다.<\/p>

목표 2: VR-SN 운동에 참여하는 노년층에서 훈련으로 유도된 신경가소성을 탐구합니다. 검증된 신경가소성 행동(Floor Maze test, FMT) 및 신경생리학적(MoBI) 측정치는 결과 측정 섹션에 설명되어 있습니다. FMT는 바닥에 테이프로 붙인 7x10피트 미로이며, 미로를 탐색하는 데 필요한 시간을 측정합니다. 연구팀은 이를 인지 장애의 강력한 예측 인자로 검증했으며, 연구들은 이를 알츠하이머 병리와 연관시켰습니다. 신경생리학적 결과는 젊은 성인에서 얻은 이전 VR-SN MoBI 측정치를 기반으로 합니다. 가설 2a: VR-SN 훈련은 FMT 수행을 향상시킬 것입니다. 가설 2b: VR-SN 훈련은 서서/암기 기간 동안 후대상 세타 파워의 변조와 걸어서/탐색 기간 동안 후두정엽 알파 파워의 변조를 증가시킬 것입니다. 가설 2c: 세타/알파 파워 변조의 증가는 Floor 미로 테스트의 향상과 상관관계를 가질 것입니다.<\/p>

VR은 One-Size-Fits-One 접근법입니다: VR은 대근육 운동 및 균형 장애, 외상 후 스트레스 장애, 인지 장애가 있는 환자를 돕는 데 효과적인 것으로 입증되었습니다. VR의 다양성은 환자의 필요에 맞게 특별히 설계된 다양한 통제/안전 시나리오 세트를 생성할 수 있게 합니다. 이 연구의 VR SN 접근법은 새로움(즉, 각 회기에 대해 새로운 미로를 생성할 수 있음), 적절한 도전(즉, 미로 복잡성을 학습자의 진행 상황에 맞출 수 있음), 긍정적 피드백(즉, 미로 목표 도달)을 통해 시간이 지남에 따라 지속적인 학습을 촉진합니다. 참가자들은 종종 게임 같은 미로 운동을 즐긴다고 보고하며, 이는 동기를 유지하는 데 필수적입니다. 연구팀은 공간 내비게이션에 초점을 맞춘 이 VR 프로토콜이 비-VR 중재보다 더 높은 향상을 가져온 이전 VR 중재와 마찬가지로 임상적으로 의미 있을 수 있다고 주장합니다. 학습자에게 가상 공간(VR SN)에서 능동적으로 이동하고 탐색할 기회를 제공하면서 관련 뇌 활성화(VR SN MoBI)를 기록하는 것은 과학적 엄격성을 높이고 이전 단점(예: 제자리 탐색)을 해결할 것입니다. 대체 이미징 접근법(예: MRI, PET)과 비교하여, EEG는 저기술, 완전 휴대성 및 비용 효율적입니다. 궁극적으로, 이는 임상 환경에서 흔히 사용되는 이동식 EEG 프로토콜을 정당화할 수 있습니다.<\/p>

혁신성: SN은 공간적(예: 배위/자기 중심적 공간 코딩) 및 비공간적 인지(예: 주의) 능력을 동원합니다. 더 나아가, SN은 배위 및 자기 중심적 정신 프레임 간의 통합 및 유연한 전환을 요구합니다. 혁신적이고 새로운 VR-SN MoBI 미로 프로토콜이 개발되어 배위 및 자기 중심적 암호화와 관련된 영역 특이적 뇌 활성화를 성공적으로 결정한다면, 이는 방향 감각 상실 및 익숙하고 낯선 환경을 탐색할 수 없는 능력으로 이어지는 인지 과정의 복잡한 상호작용을 펼칠 수 있게 할 것입니다. 특정 기여를 구별하고 인식하는 것은 공간 및 비공간적 과정, 그리고 배위 및 자기 중심적 정신 프레임 간 전환/통합과 관련된 공간 코딩 문제를 해결하기 위한 개인별 표적 훈련 프로토콜로 이어질 수 있습니다. SN의 영역 특이적 뇌 활성화에서 중재 전/후 변화를 추적하는 것은 신경가소성의 새로운 후보 표지자를 제공하며, 이는 인지 감퇴 및 치매에 대한 더 나은 중재를 개발하기 위한 정량자(예: 지속 시간, 빈도, 복잡성)로 테스트되고 사용될 수 있습니다.<\/p>

신경가소성은 도전적인 정신 운동(예: SN)에 참여가 해당 뇌 영역(예: 내측 측두엽 피질)에 더 큰 보호를 제공하고/또는 작업 수행 중 새로운 뇌 영역의 동원으로 이어진다는 가정에 기반하여, 연구팀은 신경가소성을 정량화하는 수단으로 EEG 뇌 활성화의 중재 관련 변화를 탐구하려고 합니다. 이전 연구들은 일부 유망한 결과를 산출했습니다. 예를 들어, 뇌졸중 환자에서 동종 뇌 영역의 동원은 감각운동 능력 회복과 관련이 있습니다. 대조적으로, 인지/신체 중재 및 관련 가소성을 탐구한 EEG 연구들은 혼합된 결과를 산출했습니다. 치매 동안 EEG 스펙트럼 파워가 고주파 대역에서 저주파 대역으로 이동하는 것이 보고되었으며, 경도 인지 장애(MCI) 환자에서 6주간 운동 후 이 EEG 이동의 역전 및 인지 개선도 보고되었습니다. 동시에, 연구들은 인지 훈련 향상을 EEG 표지자와 연관시키는 증거가 없다고 보고합니다. 이 제안은 신경가소성을 정량화하기 위한 One-Size-Fits-One SN 운동 접근법 내에서 영역 및 스펙트럼 특이적 뇌 활성화를 탐구함으로써 이전 연구를 구축하고 발전시킵니다.<\/p>

접근법 연구 절차/평가<\/p>

• 전화 기억 장애 선별 검사(MIS): MIS는 인지된 및 최근 기억 변화를 평가하는 간단한 4문항 치매 선별 검사입니다(절단 점수 ≤ 5, 민감도 85%, 특이도 86%).<\/li>
• 8문항 치매 선별 인터뷰(AD8): AD8은 기억, 지남력, 판단력 및 일상 기능을 테스트하는 8문항 치매 선별 검사입니다(절단 점수 ≥ 1, 민감도 74%, 특이도 86%).<\/li>
• 전화 기반 몬트리올 인지 평가(T-MoCA): T-MoCA는 주의, 실행 기능, 기억, 언어 및 시공간/구성 기술을 포함한 다양한 인지 영역을 테스트하며, 경도 인지 장애 선별 검사로서 충분한 심리측정적 특성을 보여줍니다(절단 점수 > 17, 민감도 72%, 특이도 59%).<\/li>
• Floor Maze Test: FMT는 연구팀이 개발한 SN의 생태학적으로 타당한 검사이며, MCI를 예측하고 알츠하이머 병리와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 참가자는 진입점에 위치시키고 출구점으로 가는 길을 찾도록 지시받을 것입니다. 경로를 계획하기 위해 고정된 15초 계획 기간이 주어질 것입니다. 계획 기간 종료부터 성공적 출구까지 경과된 시간이 기록될 것입니다(즉시 미로 시간 [IMT], 초).<\/li>
• MoBI: 서서/암기 및 걸어서/탐색 기간 동안 영역 특이적 세타 및 알파 파워의 탐색 관련 변조를 블록 관련 및 사건 관련(발뒤꿈치 착지) 스펙트럼 분석 접근법을 사용하여, 이전 MoBI 작업에 상세히 설명된 대로.<\/li><\/ul>

  실행 가능성 영역 및 성공 기준. 목표 1은 나중에 더 큰 규모로 사용하기 위한 방법 및 절차의 실행 가능성을 테스트하는 것을 목표로 합니다. 연구팀은 30명의 노년층이 4개월 동안 24회의 VR SN 미로 회기에 참여하도록 10일 순환 일정을 제안합니다. 계단식 프로토콜이 적용되어, 15명의 노년층(10일 내 2회기)이 이 2년 제안의 6-9개월에, 다른 15명의 노년층이 10-14개월에 훈련받을 것입니다. 성공 결정을 위한 주요 기준: 1) 모든 적격 노년층의 최소 60%를 모집할 수 있고 2) 노년층의 70%가 순환 10일 프로그램(즉, 12개월 동안 378회기)으로 훈련받을 수 있어야 합니다. 추가적으로, Thabane 등의 분류를 사용한 데이터가 수집될 것입니다(참고문헌 섹션 참조). 실행 가능성을 평가하기 위한 정량적 및 정성적 측정을 사용한 혼합 방법이 적용될 것입니다.<\/p>

  표본, 모집 및 선별. 노년층(≥65세)의 무작위 표본은 다양한 방법을 통해 확인될 것입니다: Fort Washington Senior Center의 정보 자료 및 발표, Albert Einstein College of Medicine (인지 및 운동 노화 부서)의 이전 연구에 참여한 자원봉사자 명단. 관심을 표현한 사람들은 MIS(>3 to ≤6) 및 AD8(≥1) 중 하나에서 '치매 위험' 절단 점수를 사용하여 전화로 선별될 것입니다. 등록된 참가자는 정상부터 경도 인지 장애(T-MoCA ≤ 17)까지의 인지 기능 스펙트럼을 가질 것입니다. 이는 여러 방식으로 고려될 것입니다. 1. 분석에서 MCI 상태 조정; 2. T-MoCA 점수 조정; 3. MCI 상태별 층화 분석 수행.<\/p>

  중재 프로토콜 VR 미로 회기 1: 프로토콜에 대해 설명하고 질문에 답변하는 맞춤형 대면 오리엔테이션 회기로 시작합니다. 참가자는 VR 고글, EEG 캡을 테스트하고 VR 미로 작업에 익숙해질 것입니다. VR-SN MoBI 회기 2 (기준선): 각 회기는 50분 동안 지속됩니다. 초기 미로 복잡성은 가장 낮은 수준(즉, 목표 도달을 위한 한 번의 회전)으로 설정됩니다. 탐색 목표는 학습자의 필요, 자원 및 진행 상황에 따라 탐색 복잡성을 조작하기 위해 미로 내 어디에나 배치될 수 있습니다. 미로는 오류 없이 수행될 때까지 반복된 후 새로운 미로가 도입됩니다. 많은 VR 미로는 운동이 실행 가능하고, 새롭고, 장기간 SN 훈련을 장려하기 위해 도전적이도록 사전 프로그래밍되어 있습니다. 상하 변환 규칙(UDTR)이 참가자의 수행을 기반으로 복잡성을 조정하는 데 사용될 것입니다. 3-up/1-down 규칙, 즉 연속 세 개의 오류 없는 미로에 대해 복잡성이 목표까지의 추가 회전을 도입하여 조정되고,任何 오류에 대해 목표까지의 회전 수가 하나 줄어드는 방식이 사용될 것입니다. VR 미로 회기 3-23 (MoBI 없음): 참가자는 4개월 동안 10일 내 두 회기(50분, 휴식 포함)에 참여합니다. VR-SN MoBI 회기 12 & 24: 참가자는 MoBI가 기록되는 동안 VR 미로에서 훈련받습니다.<\/p>

  안전성 몰입형 가상 현실 참여는 일부 개인에서 메스꺼움과 현기증을 유발할 수 있습니다. 안전을 보장하기 위해, 연구 보조원은 참가자가 빈 공간을 통해 보행할 때 참가자를 보조하여 안전을 확보할 것입니다. 각 학습된 미로 후 휴식을 권장합니다. VR에 대한 지속적 노출은 참가자가 물리적 세계와 재접속할 수 있도록 최대 10분으로 제한될 것입니다. MCI/치매 환자를 대상으로 한 VR 중재에 참여한 최근 메타분석은 VR 프로토콜에 대한 부작용의 유의미한 증가를 보고하지 않았습니다. 모든 중재는 의료 시설에서 수행됩니다.<\/p>

  실험적 접근법<\/p>

  목표 1에 대한 세부 사항은 참조용으로만 제공되며, 연구에 대한 포괄적인 설명을 보장하기 위함입니다. 이 제안의 ClinicalTrials.gov 등록은 목표 2에만 해당됩니다.<\/p>

  목표 1: VR-SN 미로 훈련의 실행 가능성 확인 근거: 비치매 노년층을 위한 VR-SN 운동의 실행 가능성에 대한 예비 결과 수집은 향후 무작위 임상 시험을 위한 프로토콜 최적화에 도움이 될 것입니다.<\/p>

  목표 2: VR-SN 미로 훈련 후 노년층에서 훈련으로 유도된 신경가소성 탐구 근거: 가설은 VR-SN 미로 훈련이 Floor 미로 탐색所需 시간을 줄이고 세타/알파 파워 변조를 증가시킨다는 것이며; Floor 미로 시간은 세타/알파 파워 변화와 상관관계가 있다는 것입니다.<\/p>