Progettazione di un Protocollo di Intervento per la Navigazione Spaziale Informato dall'Attivazione Cerebrale Regione-specifica per il Deterioramento Cognitivo Lieve (SNav)

Obiettivi Specifici: Non essendo ancora disponibile una cura, gli interventi sullo stile di vita per ritardare l'insorgenza del morbo di Alzheimer e delle demenze correlate sono essenziali. Fino a un terzo dei casi di demenza potrebbe essere prevenuto adottando comportamenti protettivi, come rimanere cognitivamente attivi, secondo dati osservazionali. Tuttavia, i protocolli di allenamento cognitivo per ritardare l'insorgenza spesso non sono sufficienti. Il team di ricerca ipotizza che progettare un intervento basato su misurazioni specifiche delle regioni cerebrali che supportano la cognizione produrrà risultati migliori.

Questo progetto pilota si concentra sulla navigazione spaziale (SN), l'abilità di muoversi in ambienti familiari/non familiari, che è particolarmente adatta come target per un intervento precoce. Le difficoltà nel formare nuovi ricordi spaziali e nel mantenere quelli vecchi sono un segno comune e precoce del morbo di Alzheimer e possono portare a disorientamento e dipendenza nello svolgimento delle attività quotidiane. L'accumulo di tau e beta-amiloide inizia nelle regioni che supportano la SN, come la corteccia mediotemporale e parietale posteriore. Sebbene le difficoltà di SN rappresentino un target importante, ci sono pochi studi clinici mirati alla SN. Molti studi sono basati su desktop o realtà virtuale, con i discenti che utilizzano un dispositivo portatile per allenare la SN. Una limitazione principale di questi metodi di allenamento è che priva i discenti delle informazioni sensoriali e cinematiche legate al movimento durante la navigazione attiva.

Per superare questo limite, è stato sviluppato un labirinto in realtà virtuale (VR) completamente immersivo in cui i partecipanti allenano le loro abilità di navigazione. Fondamentalmente, il design del labirinto è informato dai contributi specifici del complesso mediotemporale, parietale posteriore e retrospleniale nella SN. Per quantificare i contributi specifici delle regioni, il team di ricerca ha applicato la Mobile Brain Body Imaging (MoBI) per registrare sincronicamente il movimento del corpo con l'EEG per registrare e analizzare l'attività cerebrale a livello di sorgente durante il movimento attivo attraverso lo spazio. Il labirinto è progettato per suddividere l'apprendimento in due periodi discreti: 1) Fermarsi/Codificare il labirinto da una visuale a volo d'uccello per indurre una codifica spaziale allocentrica (cioè indipendente dalla posizione/orientamento del navigatore) e 2) Camminare/Navigare il labirinto con le pareti alzate in modo che solo i corridoi/incroci siano visibili durante la camminata per indurre una codifica spaziale egocentrica (cioè dipendente dal navigatore; girare a sinistra al prossimo incrocio). Le evidenze suggeriscono che la corteccia mediotemporale è coinvolta nella codifica spaziale allocentrica e la corteccia parietale posteriore in quella egocentrica, con il complesso retrospleniale che integra tra i frame mentali allocentrici ed egocentrici. Utilizzando la MoBI, il team di studio identificherà e traccerà i cambiamenti nell'attivazione cerebrale correlati all'intervento durante la codifica spaziale allocentrica ed egocentrica. 30 anziani non dementi che vivono in comunità saranno arruolati per un trial clinico di intervento SN personalizzato e supervisionato a braccio singolo composto da 24 sessioni. I labirinti VR aumentano gradualmente di complessità in base al progresso dei singoli discenti. Lo stato di rischio di demenza sarà determinato con punteggi di cut-off su strumenti di screening telefonici validati.

Obiettivo 1: Determinare la fattibilità di un protocollo di allenamento personalizzato con labirinto di Realtà Virtuale-Navigazione Spaziale (VR-SN). Sarà esaminata la fattibilità del protocollo del labirinto VR-SN per allenare anziani non dementi. Le metriche di fattibilità, incluse le fonti di reclutamento, l'implementazione (cioè i tassi di completamento delle sessioni di intervento), i tassi di ritenzione, l'accettabilità (interviste post-studio) e la sicurezza (monitoraggio degli eventi avversi) saranno valutate utilizzando una combinazione di strumenti di valutazione qualitativi e quantitativi.

Obiettivo 2: Esplorare la neuroplasticità indotta dall'allenamento in anziani che partecipano agli esercizi VR-SN. Le misure comportamentali (Floor Maze test, FMT) e neurofisiologiche (MoBI) validate per la Neuroplasticità sono descritte nelle sezioni Misure di Esito. Il FMT è un labirinto di 7 per 10 piedi disegnato con nastro adesivo sul pavimento e misura il tempo necessario per navigare il labirinto, che il team di studio ha validato come un robusto predittore di deterioramento cognitivo e studi hanno collegato alla patologia di Alzheimer. Gli esiti neurofisiologici si basano su precedenti misure MoBI VR-SN ottenute in giovani adulti. Ipotesi 2a: L'allenamento VR-SN migliorerà la performance nel FMT. Ipotesi 2b: L'allenamento VR-SN aumenterà le modulazioni della potenza theta retrospleniale durante i periodi Fermarsi/Codificare e della potenza alfa parietale posteriore durante i periodi Camminare/Navigare. Ipotesi 2c: L'aumentata modulazione nella potenza theta/alfa sarà correlata con il miglioramento nel test del labirinto a pavimento.

La VR è un approccio Taglia Unica per Uno: La VR si è dimostrata efficace nell'aiutare pazienti con grosse difficoltà motorie e di equilibrio, disturbo da stress post-traumatico e deterioramento cognitivo. La versatilità della VR permette di generare diversi set di scenari controllati/sicuri progettati specificamente per le necessità di un paziente. L'approccio VR SN di questo studio facilita un apprendimento sostenuto nel tempo attraverso la novità (cioè, nuovi labirinti possono essere creati per ogni sessione), la sfida appropriata (cioè, la complessità del labirinto può essere adattata al progresso del discente) e il feedback positivo (cioè, raggiungere l'obiettivo del labirinto). I partecipanti spesso riferiscono di apprezzare gli esercizi labirintici simili a un gioco, il che è essenziale per sostenere la motivazione. Il team di ricerca sostiene che questo protocollo VR con un focus sulla navigazione spaziale potrebbe rivelarsi clinicamente significativo, proprio come precedenti interventi VR che hanno prodotto guadagni maggiori rispetto a interventi non-VR. Fornire ai discenti l'opportunità di muoversi e navigare attivamente nello spazio virtuale (VR SN) mentre si registra l'attivazione cerebrale correlata (VR SN MoBI) aumenterà il rigore scientifico e affronterà precedenti carenze (ad esempio, la navigazione sul posto). Rispetto ad approcci di imaging alternativi (ad esempio, MRI, PET), l'EEG è a basso contenuto tecnologico, completamente portatile e conveniente. In definitiva, ciò potrebbe giustificare un protocollo EEG ambulatoriale comunemente utilizzato in ambito clinico.

Innovazione: La SN coinvolge abilità cognitive spaziali (ad esempio, codifica spaziale allo/egocentrica) e non spaziali (ad esempio, attenzione). Inoltre, la SN richiede l'integrazione e il passaggio flessibile tra frame mentali allocentrici ed egocentrici. Se il protocollo innovativo e nuovo del labirinto VR-SN MoBI sarà sviluppato e determinerà con successo l'attivazione cerebrale specifica della regione associata alla codifica allocentrica ed egocentrica, ciò permetterà di svelare la complessa interazione dei processi cognitivi che portano al disorientamento e all'incapacità di navigare in ambienti familiari e non familiari. Differenziare e riconoscere contributi specifici può portare a protocolli di allenamento mirati e individualizzati per affrontare processi spaziali e non spaziali, nonché questioni di codifica spaziale relative al passaggio/integrazione di frame mentali allocentrici ed egocentrici. Tracciare i cambiamenti pre/post intervento nell'attivazione cerebrale specifica della regione della SN fornirà nuovi marcatori candidati di neuroplasticità che possono essere testati e utilizzati come quantificatori (ad esempio, durata, frequenza, complessità) per sviluppare migliori interventi contro il declino cognitivo e la demenza.

Neuroplasticità basata sul presupposto che l'impegno in esercizi mentali impegnativi (ad esempio, SN) conferisce una maggiore protezione alle rispettive regioni cerebrali (ad esempio, corteccia temporale mediale) e/o porta al reclutamento di nuove regioni cerebrali durante l'esecuzione del compito, il team di studio cerca di indagare i cambiamenti nell'attivazione cerebrale EEG correlati all'intervento come mezzo per quantificare la neuroplasticità. Studi precedenti hanno prodotto alcuni risultati promettenti. Ad esempio, in pazienti con ictus, il reclutamento di regioni cerebrali omologhe è correlato al recupero delle abilità sensorimotorie. Al contrario, studi EEG che indagano interventi cognitivi/fisici e la relativa plasticità hanno prodotto risultati contrastanti. Sono stati riportati spostamenti della potenza spettrale EEG da bande di frequenza alte a più basse durante la demenza, con un'inversione in questo spostamento EEG così come un miglioramento cognitivo dopo 6 settimane di esercizio in pazienti con MCI. Allo stesso tempo, studi riportano nessuna evidenza che colleghi i guadagni dell'allenamento cognitivo ai marcatori EEG. Questa proposta si basa e avanza studi precedenti indagando l'attivazione cerebrale specifica per regione e spettrale all'interno di un approccio di esercizio SN Taglia Unica per Uno per quantificare la neuroplasticità.

APPROCCIO Procedure/valutazioni dello studio

• Telephone Memory Impairment Screen (MIS): Il MIS è un breve screening per la demenza di quattro item che valuta i cambiamenti percepiti e recenti nella memoria (punteggio di cut-off ≤ 5, sensibilità 85%, specificità 86%).
• 8-item Dementia Screening Interview (AD8): L'AD8 è uno screening per la demenza di 8 item che testa memoria, orientamento, giudizio e funzione quotidiana (punteggio di cut-off ≥ 1, sensibilità 74%, specificità 86%).
• Telephone-based Montreal Cognitive Assessment (T-MoCA): Il T-MoCA testa diversi domini cognitivi inclusi attenzione, funzioni esecutive, memoria, linguaggio e abilità visuospaziali/costruttive e dimostra sufficienti proprietà psicometriche come screening per il lieve deterioramento cognitivo (punteggio di cut-off > 17, sensibilità 72%, specificità 59%).
• Floor Maze Test: Il FMT è un test ecologicamente valido di SN sviluppato dal team di ricerca e ha dimostrato di predire l'MCI così come di correlare con la patologia di Alzheimer. I partecipanti saranno posizionati al punto di ingresso e istruiti a trovare la via per il punto di uscita. Sarà dato un periodo di pianificazione fisso di 15 secondi per pianificare il percorso. Il tempo trascorso dalla fine del periodo di pianificazione all'uscita con successo sarà registrato (tempo labirinto immediato [IMT], secondi).
• MoBI: modulazioni correlate alla navigazione nella potenza theta e alfa specifica della regione durante i periodi Fermarsi/Codificare e Camminare/Navigare utilizzando approcci di analisi spettrale blocco-correlati ed evento-correlati (appoggio del tallone) come dettagliato in precedenti lavori MoBI.

Domini di fattibilità e benchmark per il successo. L'Obiettivo 1 cerca di testare la fattibilità di metodi e procedure per un uso successivo su larga scala. Il team di studio propone un programma rotativo di 10 giorni per allenare trenta anziani partecipanti a 24 sessioni di labirinto VR SN in un periodo di 4 mesi. Sarà applicato un protocollo scaglionato, con 15 anziani (2 sessioni entro 10 giorni) addestrati nei mesi 6-9 e 15 anziani addestrati nei mesi 10-14 di questa proposta biennale. Criteri primari per determinare il successo: 1) almeno il 60% di tutti gli anziani eleggibili può essere reclutato e 2) il 70% degli anziani può essere addestrato con il programma rotativo di 10 giorni (cioè, 378 sessioni in 12 mesi). Inoltre, saranno raccolti dati utilizzando la classificazione proposta da Thabane et.al. (vedi sezione Riferimenti). Saranno applicati metodi misti utilizzando misure quantitative e qualitative per valutare la fattibilità.

Campione, reclutamento e screening. Un campione casuale di anziani (≥65 anni di età) sarà identificato attraverso vari mezzi: materiali informativi e presentazione al Fort Washington Senior Center ed elenchi di volontari che hanno partecipato a studi precedenti all'Albert Einstein College of Medicine (Division of Cognitive and Motor Aging). Coloro che esprimeranno interesse saranno sottoposti a screening telefonico utilizzando punteggi di cut-off 'a rischio di demenza' su MIS (>3 a ≤6) e AD8 (≥1). I partecipanti arruolati avranno uno spettro di funzione cognitiva che va dal normale al Lieve Deterioramento Cognitivo (T-MoCA ≤ 17). Questo sarà tenuto in conto in molteplici modi. 1. Aggiustamento per lo stato MCI nell'analisi; 2. Aggiustamento per il punteggio T-MoCA; 3. Condurre analisi stratificate per stato MCI.

Protocollo di Intervento Sessione labirinto VR 1: Iniziare con una sessione introduttiva individuale, faccia a faccia per descrivere e rispondere a domande sul protocollo. I partecipanti proveranno gli occhiali VR, il caschetto EEG e prenderanno familiarità con il compito del labirinto VR. Sessione VR-SN MoBI 2 (baseline): Ogni sessione dura 50 minuti. La complessità iniziale del labirinto sarà impostata al livello più basso (cioè, una svolta per raggiungere il target). I target di navigazione possono essere posizionati ovunque all'interno del labirinto per manipolare la complessità della navigazione in accordo con le necessità, risorse e progressi del discente. Un labirinto sarà ripetuto fino a quando non sarà eseguito senza errori, dopo di che sarà introdotto un nuovo labirinto. Molti labirinti VR sono pre-programmati per assicurare che l'esercizio sia fattibile, nuovo e stimolante per incentivare l'allenamento SN a lungo termine. Una regola trasformata su-giù (UDTR) sarà utilizzata per adattare la complessità in base alla performance di un partecipante. Una regola tre-su/uno-giù, significando che per tre labirinti consecutivi senza errori sarà utilizzata dove la complessità sarà aggiustata introducendo una svolta aggiuntiva verso il target e per qualsiasi errore il numero di svolte ridotto per raggiungere il target di uno. Sessioni labirinto VR 3-23 (no MoBI): I partecipanti prendono parte a due sessioni (50 minuti, incluse pause) entro 10 giorni in un periodo di 4 mesi. Sessioni VR-SN MoBI 12 & 24: I partecipanti sono addestrati sul labirinto VR mentre la MoBI è registrata.

Sicurezza La partecipazione alla realtà virtuale immersiva può risultare in nausea e vertigini in alcuni individui. Per assicurare la sicurezza, l'assistente di ricerca sarà al fianco del partecipante per assistere i partecipanti mentre camminano attraverso lo spazio vuoto per garantire la sicurezza. Sono incoraggiati pause dopo ogni labirinto appreso. L'esposizione continua alla VR sarà limitata a un massimo di 10 minuti per permettere ai partecipanti di ri-coinvolgersi con il mondo fisico. Una recente meta-analisi in pazienti con MCI/demenza partecipanti a interventi VR non ha riportato aumenti significativi di effetti avversi per i protocolli VR. Tutti gli interventi sono condotti in strutture mediche.

APPROCCIO SPERIMENTALE

I dettagli riguardanti l'Obiettivo 1 sono forniti solo per riferimento, per assicurare un resoconto completo dello studio. La registrazione di questa proposta in ClinicalTrials.gov riguarda esclusivamente l'Obiettivo 2.

Obiettivo 1: Determinare la fattibilità dell'allenamento con labirinto VR-SN Razionale: Raccogliere risultati preliminari sulla fattibilità degli esercizi VR-SN per anziani non dementi aiuterà a ottimizzare il protocollo per un futuro studio clinico randomizzato.

Obiettivo 2: Esplorare la neuroplasticità indotta dall'allenamento in anziani dopo un allenamento con labirinto VR-SN Razionale: Le ipotesi sono che l'allenamento con labirinto VR-SN riduca il tempo richiesto per navigare il labirinto a pavimento e aumenti le modulazioni della potenza theta/alfa; il tempo del labirinto a pavimento è correlato con il cambiamento della potenza theta/alfa.