Opracowanie protokołu interwencji w zakresie nawigacji przestrzennej opartego na regionowo specyficznej aktywacji mózgu w łagodnych zaburzeniach poznawczych (SNav)

Konkretne cele: Ponieważ nie ma jeszcze dostępnego lekarstwa, interwencje związane ze stylem życia mające na celu opóźnienie wystąpienia choroby Alzheimera i pokrewnych demencji są niezbędne. Nawet jedna trzecia przypadków demencji może być możliwa do uniknięcia poprzez angażowanie się w zachowania ochronne, takie jak utrzymywanie aktywności poznawczej, zgodnie z danymi obserwacyjnymi. Jednak protokoły treningu poznawczego mające na celu opóźnienie wystąpienia często zawodzą. Zespół badawczy zakłada, że zaprojektowanie interwencji opartej na specyficznych pomiarach z regionów mózgu wspierających poznanie przyniesie lepsze wyniki.

Ten projekt pilotażowy koncentruje się na nawigacji przestrzennej (SN), czyli zdolności do poruszania się w znanych/nieznanych środowiskach, która jest szczególnie odpowiednia jako cel wczesnej interwencji. Trudności w tworzeniu nowych i utrzymywaniu starych wspomnień przestrzennych są powszechnym i wczesnym objawem choroby Alzheimera i mogą prowadzić do dezorientacji oraz zależności w wykonywaniu codziennych czynności. Nagromadzenie białka tau i beta-amyloidu rozpoczyna się w regionach wspierających SN, takich jak przyśrodkowa kora skroniowa i tylna kora ciemieniowa. Mimo że trudności z SN stanowią ważny cel, istnieje niewiele badań klinicznych skierowanych na SN. Wiele badań opiera się na rozwiązaniach desktopowych lub wirtualnej rzeczywistości, gdzie uczestnicy używają urządzeń przenośnych do treningu SN. Głównym ograniczeniem tych metod treningowych jest pozbawienie uczących się związanych z ruchem informacji sensorycznych i kinematycznych podczas aktywnej nawigacji.

Aby przezwyciężyć to ograniczenie, opracowano w pełni immersyjny labirynt wirtualnej rzeczywistości (VR), w którym uczestnicy trenują swoje zdolności nawigacyjne. Co ważne, projekt labiryntu opiera się na specyficznym wkładzie przyśrodkowej kory skroniowej, tylnej kory ciemieniowej i kompleksu retrosplenialnego w SN. Aby określić ilościowo wkład specyficzny dla regionów, zespół badawczy zastosował Mobile Brain Body Imaging (MoBI) do synchronicznego rejestrowania ruchu ciała z EEG w celu rejestrowania i analizowania aktywności mózgu na poziomie źródła podczas aktywnego ruchu w przestrzeni. Labirynt został zaprojektowany tak, aby podzielić naukę na dwa dyskretne okresy: 1) Stój/Koduj labirynt z widoku z lotu ptaka, aby wywołać allocentryczne kodowanie przestrzenne (tj. niezależne od pozycji/kierunku nawigatora) i 2) Idź/Nawiguj labiryntem z podniesionymi ścianami, tak aby podczas chodzenia widoczne były tylko korytarze/skrzyżowania, aby wywołać egocentryczne kodowanie przestrzenne (tj. zależne od nawigatora; skręć w lewo na następnym skrzyżowaniu). Dowody sugerują, że przyśrodkowa kora skroniowa jest zaangażowana w kodowanie allocentryczne, a tylna kora ciemieniowa w kodowanie egocentryczne, przy czym kompleks retrosplenialny integruje między allocentrycznymi i egocentrycznymi ramami mentalnymi. Korzystając z MoBI, zespół badawczy zidentyfikuje i będzie śledzić zmiany w aktywacji mózgu związane z interwencją podczas allocentrycznego i egocentrycznego kodowania przestrzennego. 30 niesamodzielnych, nieotępiałych starszych osób dorosłych zostanie włączonych do spersonalizowanego, nadzorowaniego, jedno-ramiennego badania klinicznego interwencji SN, składającego się z 24 sesji. Labirynty VR stopniowo zwiększają złożoność w zależności od postępów poszczególnych uczących się. Status ryzyka demencji będzie określany za pomocą progowych wyników na zweryfikowanych telefonicznych testach przesiewowych.

Cel 1: Określenie wykonalności spersonalizowanego protokołu treningowego labiryntu Wirtualnej Rzeczywistości-Nawigacji Przestrzennej (VR-SN). Zostanie zbadana wykonalność protokołu labiryntu VR-SN do trenowania nieotępiałych starszych osób dorosłych. Metryki wykonalności, w tym źródła rekrutacji, wdrożenie (tj. wskaźniki ukończenia sesji interwencyjnych), wskaźniki utrzymania, akceptowalność (wywiady po badaniu) i bezpieczeństwo (monitorowanie zdarzeń niepożądanych) będą oceniane przy użyciu mieszanki jakościowych i ilościowych narzędzi oceny.

Cel 2: Zbadanie wywołanej treningiem neuroplastyczności u starszych osób dorosłych uczestniczących w ćwiczeniach VR-SN. Zweryfikowane behawioralne (test labiryntu podłogowego, FMT) i neurofizjologiczne (MoBI) miary neuroplastyczności są opisane w sekcjach dotyczących miar wyników. FMT to labirynt o wymiarach 7 na 10 stóp przyklejony taśmą na podłodze, mierzący czas potrzebny do nawigacji labiryntem, który zespół badawczy zweryfikował jako solidny predyktor zaburzeń poznawczych, a badania powiązały go z patologią Alzheimera. Wyniki neurofizjologiczne opierają się na wcześniejszych pomiarach VR-SN MoBI uzyskanych u młodych osób dorosłych. Hipoteza 2a: Trening VR-SN poprawi wyniki w FMT. Hipoteza 2b: Trening VR-SN zwiększy modulacje mocy theta w retrosplenium podczas okresów Stój/Koduj oraz mocy alfa w tylnej korze ciemieniowej podczas okresów Idź/Nawiguj. Hipoteza 2c: Zwiększona modulacja mocy theta/alfa będzie skorelowana z poprawą w teście labiryntu podłogowego.

VR to podejście „Jedna miara dla jednej osoby”: VR okazał się skuteczny w pomaganiu pacjentom z poważnymi trudnościami motorycznymi i z równowagą, zespołem stresu pourazowego i zaburzeniami poznawczymi. Wszechstronność VR pozwala na generowanie różnorodnych zestawów kontrolowanych/bezpiecznych scenariuszy zaprojektowanych specjalnie pod potrzeby pacjenta. Podejście VR SN w tym badaniu ułatwia utrzymanie nauki w czasie poprzez nowość (tj. nowe labirynty mogą być tworzone na każdą sesję), odpowiednie wyzwanie (tj. złożoność labiryntu może być dopasowana do postępów uczącego się) i pozytywne informacje zwrotne (tj. dotarcie do celu labiryntu). Uczestnicy często zgłaszają, że lubią ćwiczenia labiryntowe przypominające grę, co jest niezbędne do utrzymania motywacji. Zespół badawczy twierdzi, że ten protokół VR z naciskiem na nawigację przestrzenną może okazać się istotny klinicznie, podobnie jak wcześniejsze interwencje VR, które przyniosły wyższe korzyści w porównaniu z interwencjami nie-VR. Zapewnienie uczącym się możliwości aktywnego poruszania się i nawigacji w przestrzeni wirtualnej (VR SN) przy jednoczesnym rejestrowaniu związanej z tym aktywacji mózgu (VR SN MoBI) zwiększy rygory naukowy i rozwiąże wcześniejsze niedociągnięcia (np. nawigacja w miejscu). W porównaniu z alternatywnymi podejściami obrazowania (np. MRI, PET), EEG jest technologią niskiego poziomu, w pełni przenośną i opłacalną. Ostatecznie może to uzasadnić ambulatoryjny protokół EEG powszechnie stosowany w warunkach klinicznych.

Innowacja: SN angażuje zdolności przestrzenne (np. allocentryczne/egocentryczne kodowanie przestrzenne) i pozaprzestrzenne poznawcze (np. uwaga). Ponadto SN wymaga integracji i elastycznego przełączania się między allocentrycznymi i egocentrycznymi ramami mentalnymi. Jeśli innowacyjny i nowatorski protokół labiryntu VR-SN MoBI zostanie opracowany i pomyślnie określi specyficzną dla regionu aktywację mózgu związaną z kodowaniem allocentrycznym i egocentrycznym, pozwoli to na rozwikłanie złożonej interakcji procesów poznawczych, które prowadzą do dezorientacji i niemożności nawigacji w znanych i nieznanych środowiskach. Różnicowanie i rozpoznawanie specyficznych wkładów może prowadzić do zindywidualizowanych, ukierunkowanych protokołów treningowych w celu rozwiązania procesów przestrzennych i pozaprzestrzennych, a także problemów związanych z kodowaniem przestrzennym związanym z przełączaniem/integracją allocentrycznych i egocentrycznych ram mentalnych. Śledzenie zmian w specyficznej dla regionu aktywacji mózgu SN przed/po interwencji dostarczy nowych kandydatów na markery neuroplastyczności, które mogą być testowane i używane jako kwantyfikatory (np. czas trwania, częstotliwość, złożoność) do opracowania lepszych interwencji przeciwko spadkowi poznawczemu i demencji.

Neuroplastyczność oparta na założeniu, że zaangażowanie w wymagające ćwiczenia umysłowe (np. SN) zapewnia większą ochronę odpowiednim regionom mózgu (np. przyśrodkowej korze skroniowej) i/lub prowadzi do rekrutacji nowych regionów mózgu podczas wykonywania zadania, zespół badawczy stara się zbadać zmiany w aktywacji mózgu EEG związane z interwencją jako sposób na ilościowe określenie neuroplastyczności. Wcześniejsze badania przyniosły pewne obiecujące wyniki. Na przykład u pacjentów po udarze rekrutacja homologicznych regionów mózgu jest związana z powrotem zdolności czuciowo-ruchowych. Natomiast badania EEG badające interwencje poznawcze/fizyczne i związaną z nimi plastyczność dały mieszane wyniki. Zgłaszano przesunięcia widmowej mocy EEG z wyższych na niższe pasma częstotliwości podczas demencji, z odwróceniem tego przesunięcia EEG, a także poprawą poznania po 6 tygodniach ćwiczeń u pacjentów z MCI. Jednocześnie badania donoszą o braku dowodów łączących korzyści z treningu poznawczego z markerami EEG. Niniejsza propozycja buduje i rozwija wcześniejsze badania, badając specyficzną dla regionu i widma aktywację mózgu w ramach podejścia do ćwiczeń SN „Jedna miara dla jednej osoby”, aby określić ilościowo neuroplastyczność.

PODEJŚCIE Procedury/oceny badania

• Telefoniczny Test Skriningowy Zaburzeń Pamięci (MIS): MIS to krótki, czteropunktowy test przesiewowy demencji, który ocenia postrzegane i niedawne zmiany w pamięci (wynik odcięcia ≤ 5, czułość 85%, specyficzność 86%).
• 8-punktowy Wywiad Skriningowy Demencji (AD8): AD8 to 8-punktowy test przesiewowy demencji badający pamięć, orientację, osąd i codzienne funkcjonowanie (wynik odcięcia ≥ 1, czułość 74%, specyficzność 86%).
• Telefoniczna Montrealska Skala Oceny Poznawczej (T-MoCA): T-MoCA testuje różne domeny poznawcze, w tym uwagę, funkcje wykonawcze, pamięć, język oraz umiejętności wzrokowo-przestrzenne/konstrukcyjne i wykazuje wystarczające właściwości psychometryczne jako test przesiewowy łagodnych zaburzeń poznawczych (wynik odcięcia > 17, czułość 72%, specyficzność 59%).
• Test Labiryntu Podłogowego: FMT jest ekologicznie trafnym testem SN opracowanym przez zespół badawczy i wykazano, że przewiduje MCI, a także koreluje z patologią Alzheimera. Uczestnicy zostaną umieszczeni w punkcie wejścia i poinstruowani, aby znaleźć drogę do punktu wyjścia. Ustalony 15-sekundowy okres planowania będzie dany na zaplanowanie trasy. Zostanie zarejestrowany czas, który upłynął od końca okresu planowania do udanego wyjścia (natychmiastowy czas labiryntu [IMT], sekundy).
• MoBI: modulacje związane z nawigacją w mocy theta i alfa specyficznej dla regionu podczas okresów Stój/Koduj i Idź/Nawiguj przy użyciu blokowych i związanych z wydarzeniami (uderzenie pięty) podejść analizy spektralnej, jak szczegółowo opisano we wcześniejszych pracach MoBI.

Domeny wykonalności i benchmarki sukcesu. Cel 1 ma na celu przetestowanie wykonalności metod i procedur do późniejszego użycia na większą skalę. Zespół badawczy proponuje 10-dniowy harmonogram rotacyjny do przeszkolenia trzydziestu starszych osób dorosłych uczestniczących w 24 sesjach labiryntu VR SN w okresie 4 miesięcy. Zostanie zastosowany protokół schodkowy, z 15 starszymi osobami dorosłymi (2 sesje w ciągu 10 dni) szkolonymi w miesiącach 6-9 i 15 starszymi osobami dorosłymi szkolonymi w miesiącach 10-14 tego 2-letniego projektu. Podstawowe kryteria określania sukcesu: 1) co najmniej 60% wszystkich kwalifikujących się starszych osób dorosłych może zostać zrekrutowanych i 2) 70% starszych osób dorosłych może być przeszkolonych w ramach rotacyjnego 10-dniowego programu (tj. 378 sesji w ciągu 12 miesięcy). Dodatkowo zostaną zebrane dane przy użyciu klasyfikacji zaproponowanej przez Thabane i in. (zobacz sekcję Referencje). Zostaną zastosowane metody mieszane wykorzystujące miary ilościowe i jakościowe do oceny wykonalności.

Próba, rekrutacja i skrining. Losowa próba starszych osób dorosłych (≥65 lat) zostanie zidentyfikowana za pomocą różnych środków: materiały informacyjne i prezentacja w Fort Washington Senior Center oraz listy wolontariuszy, którzy uczestniczyli w poprzednich badaniach w Albert Einstein College of Medicine (Division of Cognitive and Motor Aging). Osoby wyrażające zainteresowanie zostaną przesłuchane przez telefon przy użyciu progowych wyników „ryzyka demencji” na either MIS (>3 do ≤6) i AD8 (≥1). Uczestnicy włączeni do badania będą mieli spektrum funkcji poznawczych od prawidłowych do Łagodnych Zaburzeń Poznawczych (T-MoCA ≤ 17). Będzie to uwzględnione na wiele sposobów. 1. Dostosowanie do statusu MCI w analizie; 2. Dostosowanie do wyniku T-MoCA; 3. Przeprowadzenie analizy warstwowej według statusu MCI.

Protokół interwencji Sesja labiryntu VR 1: Rozpocznij od spersonalizowanej, bezpośredniej sesji wprowadzającej w celu opisania i odpowiedzi na pytania dotyczące protokołu. Uczestnicy przetestują gogle VR, czapkę EEG i zapoznają się z zadaniem labiryntu VR. Sesja VR-SN MoBI 2 (linia bazowa): Każda sesja trwa 50 minut. Początkowa złożoność labiryntu zostanie ustawiona na najniższym poziomie (tj. jeden zakręt, aby dotrzeć do celu). Cele nawigacyjne mogą być umieszczone w dowolnym miejscu w labiryncie, aby manipulować złożonością nawigacji zgodnie z potrzebami, zasobami i postępami uczącego się. Labirynt będzie powtarzany aż do wykonania bez błędów, po czym wprowadzony zostanie nowy labirynt. Wiele labiryntów VR jest wstępnie zaprogramowanych, aby zapewnić, że ćwiczenie jest wykonalne, nowatorskie i stanowi wyzwanie, aby zachęcić do długoterminowego treningu SN. Zostanie użyta reguła przekształcona w górę-w dół (UDTR) w celu dostosowania złożoności na podstawie wyników uczestnika. Zostanie zastosowana reguła trzy-w-górę/jeden-w-dół, co oznacza, że dla trzech kolejnych labiryntów bez błędów złożoność będzie dostosowywana poprzez wprowadzenie dodatkowego zakrętu do celu, a za każdy błąd liczba zakrętów potrzebnych do osiągnięcia celu będzie zmniejszana o jeden. Sesje labiryntu VR 3-23 (bez MoBI): Uczestnicy biorą udział w dwóch sesjach (50 minut, w tym przerwy) w ciągu 10 dni w okresie 4 miesięcy. Sesje VR-SN MoBI 12 i 24: Uczestnicy są szkoleni na labiryncie VR, podczas gdy rejestrowane jest MoBI.

Bezpieczeństwo Uczestnictwo w immersyjnej rzeczywistości wirtualnej może powodować nudności i zawroty głowy u niektórych osób. Aby zapewnić bezpieczeństwo, asystent badawczy będzie przy boku uczestnika, aby asekurować uczestników, gdy poruszają się w pustej przestrzeni, aby zapewnić bezpieczeństwo. Zachęca się do przerw po każdym opanowanym labiryncie. Ciągła ekspozycja na VR będzie ograniczona do maksymalnie 10 minut, aby umożliwić uczestnikom ponowne zaangażowanie się w świat fizyczny. Ostatnia metaanaliza u pacjentów z MCI/demencją uczestniczących w interwencjach VR nie wykazała znaczącego wzrostu skutków ubocznych dla protokołów VR. Wszystkie interwencje są prowadzone w placówkach medycznych.

PODEJŚCIE EKSPERYMENTALNE

Szczegóły dotyczące Celu 1 są podane wyłącznie w celach informacyjnych, aby zapewnić kompleksowy opis badania. Rejestracja tej propozycji w ClinicalTrials.gov dotyczy wyłącznie Celu 2.

Cel 1: Określenie wykonalności treningu labiryntu VR-SN Uzasadnienie: Zebranie wstępnych wyników dotyczących wykonalności ćwiczeń VR-SN dla nieotępiałych starszych osób dorosłych pomoże zoptymalizować protokół dla przyszłego randomizowanego badania klinicznego.

Cel 2: Zbadanie wywołanej treningiem neuroplastyczności u starszych osób dorosłych po treningu labiryntu VR-SN Uzasadnienie: Hipotezy są takie, że trening labiryntu VR-SN skraca czas potrzebny na nawigację Labiryntem Podłogowym i zwiększa modulacje mocy theta/alfa; czas Labiryntu Podłogowego jest skorelowany ze zmianą mocy theta/alfa.