Návrh protokolu intervenčního programu prostorové navigace založený na regionálně specifické mozkové aktivitě u mírné kognitivní poruchy (SNav)

Specific Aims: Vzhledem k tomu, že zatím není k dispozici lék, jsou zásadní intervence v oblasti životního stylu pro oddálení nástupu Alzheimerovy choroby a souvisejících demencí. Až třetina případů demence může být preventabilních zapojením se do protektivního chování, jako je udržování kognitivní aktivity, podle observačních dat. Přesto protokoly kognitivního tréninku pro oddálení nástupu často selhávají. Výzkumný tým hypotetizuje, že návrh intervence založený na specifických měřeních z mozkových oblastí podílejících se na kognici přinese lepší výsledky.

Tento pilotní projekt je zaměřen na prostorovou navigaci (SN), schopnost pohybovat se ve známém/neznámém prostředí, která je zvláště vhodná jako cíl pro časnou intervenci. Obtíže s vytvářením nových a udržováním starých prostorových vzpomínek jsou častým a časným příznakem Alzheimerovy choroby a mohou vést k dezorientaci a závislosti při provádění každodenních činností. Akumulace tau a amyloidu-beta začíná v oblastech podílejících se na SN, jako je mediální temporální kortex a zadní parietální kortex. Přestože obtíže s SN představují důležitý cíl, existuje jen málo klinických studií zaměřených na SN. Mnoho studií je založeno na desktopu nebo virtuální realitě, kde se účastníci učí používat přenosné zařízení k tréninku SN. Hlavním omezením těchto tréninkových metod je, že zbavují účastníky pohybem souvisejících senzorických a kinematických informací během aktivní navigace.

Pro překonání tohoto omezení byl vyvinut plně imerzní virtuální labyrint (VR), kde účastníci trénují své navigační schopnosti. Důležité je, že návrh labyrintu je založen na specifických příspěvcích mediálního temporálního kortexu, zadního parietálního kortexu a retrospleniálního komplexu v SN. Pro kvantifikaci oblastně specifických příspěvků aplikoval výzkumný tým Mobile Brain Body Imaging (MoBI) pro synchronní záznam pohybu těla s EEG pro záznam a analýzu mozkové aktivity na úrovni zdroje během aktivního pohybu prostorem. Labyrint je navržen tak, aby rozdělil učení do dvou diskrétních období: 1) Stát/Kódovat labyrint z ptačí perspektivy pro indukci alocentrického prostorového kódování (tj. nezávisle na pozici/orientaci navigátora) a 2) Chodit/Navigovat labyrint se zvednutými stěnami, takže během chůze jsou viditelné pouze chodby/křižovatky, pro indukci egocentrického prostorového kódování (tj. závislé na navigátorovi; odbočit vlevo na další křižovatce). Důkazy naznačují, že mediální temporální kortex je zapojen do alocentrického a zadní parietální kortex do egocentrického prostorového kódování, přičemž retrospleniální komplex integruje napříč alo- a egocentrickými mentálními rámci. Pomocí MoBI identifikuje a bude sledovat studijní tým změny v mozkové aktivaci související s intervencí během alo- a egocentrického prostorového kódování. Bude zařazeno 30 komunitně žijících starších dospělých bez demence pro personalizovaný, supervizovaný jednoramenný klinický pokus SN intervence složené z 24 sezení. VR labyrinty postupně zvyšují složitost na základě pokroku jednotlivých účastníků. Stav rizika demence bude stanoven pomocí cut-off skóre na validovaných telefonických screenech.

Cíl 1: Stanovit proveditelnost personalizovaného protokolu tréninku ve virtuální realitě-prostorová navigace (VR-SN) labyrintu. Bude zkoumána proveditelnost protokolu VR-SN labyrintu pro trénink starších dospělých bez demence. Metriky proveditelnosti, včetně zdrojů náboru, implementace (tj. míry dokončení intervenčních sezení), míry udržení, přijatelnosti (po-studijní rozhovory) a bezpečnosti (sledování nežádoucích událostí) budou hodnoceny pomocí kombinace kvalitativních a kvantitativních hodnoticích nástrojů.

Cíl 2: Prozkoumat tréninkem indukovanou neuroplasticitu u starších dospělých účastnících se cvičení VR-SN. Validované behaviorální (Floor Maze test, FMT) a neurofyziologické (MoBI) míry neuroplasticity jsou popsány v sekcích Výsledné míry. FMT je labyrint 7x10 stop nalepený na podlaze a měří čas potřebný k navigaci labyrintem, který studijní tým validoval jako robustní prediktor kognitivní poruchy a studie jej spojily s Alzheimerovou patologií. Neurofyziologické výsledky jsou založeny na předchozích měřeních VR-SN MoBI získaných u mladých dospělých. Hypotéza 2a: Trénink VR-SN zlepší výkon v FMT. Hypotéza 2b: Trénink VR-SN zvýší modulace retrospleniální théta síly během období Stát/Kódovat a zadní parietální alfa síly během období Chodit/Navigovat. Hypotéza 2c: Zvýšená modulace v théta/alfa síle bude korelovat se zlepšením v testu podlahového labyrintu.

VR je přístup "One-Size-Fits-One": VR se osvědčila jako účinná při pomoci pacientům s obtížemi s hrubou motorikou a rovnováhou, posttraumatickou stresovou poruchou a kognitivní poruchou. Všestrannost VR umožňuje generovat různé soubory kontrolovaných/bezpečných scénářů navržených specificky pro potřeby pacienta. Přístup VR SN této studie usnadňuje dlouhodobé udržení učení prostřednictvím novosti (tj. pro každé sezení lze vytvořit nové labyrinty), přiměřené výzvy (tj. složitost labyrintu může být přizpůsobena pokroku účastníka) a pozitivní zpětné vazby (tj. dosažení cíle labyrintu). Účastníci často uvádějí, že si užívají herní cvičení v labyrintech, což je zásadní pro udržení motivace. Výzkumný tým tvrdí, že tento VR protokol se zaměřením na prostorovou navigaci se může ukázat jako klinicky významný, podobně jako předchozí VR intervence, které vedly k vyšším ziskům ve srovnání s ne-VR intervencemi. Poskytnutí příležitosti účastníkům aktivně se pohybovat a navigovat ve virtuálním prostoru (VR SN) při současném záznamu související mozkové aktivace (VR SN MoBI) zvýší vědeckou přísnost a odstraní předchozí nedostatky (např. navigace na místě). Ve srovnání s alternativními zobrazovacími přístupy (např. MRI, PET) je EEG low-tech, plně přenosné a nákladově efektivní. Nakonec to může ospravedlnit ambulantní EEG protokol běžně používaný v klinickém prostředí.

Inovace: SN zapojuje prostorové (např. alo/egocentrické prostorové kódování) i neprostorové kognitivní (např. pozornost) schopnosti. Dále SN vyžaduje integraci a flexibilní přepínání mezi alocentrickými a egocentrickými mentálními rámci. Pokud bude inovativní a nový protokol VR-SN MoBI labyrintu vyvinut a úspěšně určí oblastně specifickou mozkovou aktivaci asociovanou s alo- a egocentrickým kódováním, umožní to rozpletení složitého propojení kognitivních procesů, které vedou k dezorientaci a neschopnosti navigovat známá a neznámá prostředí. Rozlišení a rozpoznání specifických příspěvků může vést k individualizovaným cíleným tréninkovým protokolům k řešení prostorových a neprostorových procesů, stejně jako problémů prostorového kódování souvisejících s přepínáním/integrací alocentrických a egocentrických mentálních rámců. Sledování změn před/po intervenci v oblastně specifické mozkové aktivaci SN poskytne nové kandidátní markery neuroplasticity, které mohou být testovány a použity jako kvantifikátory (např. trvání, frekvence, složitost) pro vývoj lepší intervence proti kognitivnímu úpadku a demenci.

Neuroplasticita založená na předpokladu, že zapojení do náročných mentálních cvičení (např. SN) poskytuje větší ochranu příslušným mozkovým oblastem (např. mediální temporální kortex) a/nebo vede k náboru nových mozkových oblastí během výkonu úkolu, studijní tým se snaží zkoumat změny v EEG mozkové aktivaci související s intervencí jako prostředek ke kvantifikaci neuroplasticity. Předchozí studie přinesly některé slibné výsledky. Například u pacientů po cévní mozkové příhodě je nábor homologních mozkových oblastí spojen s obnovou senzomotorických schopností. Naopak, EEG studie zkoumající kognitivní/fyzické intervence a související plasticitu přinesly smíšené výsledky. Byl hlášen posun EEG spektrální síly z vysokých k nižším frekvenčním pásmům během demence s reverzí tohoto EEG posunu a zlepšením kognice po 6 týdnech cvičení u pacientů s MCI. Zároveň studie nehlásí žádné důkazy spojující zisky z kognitivního tréninku s EEG markery. Tento návaz staví a posouvá předchozí studie zkoumáním oblastně a spektrálně specifické mozkové aktivace v rámci přístupu "One-Size-Fits-One" SN cvičení ke kvantifikaci neuroplasticity.

PŘÍSTUP Studijní postupy/hodnocení

• Telephone Memory Impairment Screen (MIS): MIS je krátký čtyřpoložkový screening demence, který hodnotí vnímané a recentní změny v paměti (cut-off skóre ≤ 5, senzitivita 85%, specificita 86%).
• 8-item Dementia Screening Interview (AD8): AD8 je osmi-položkový screening demence testující paměť, orientaci, úsudek a denní funkce (cut-off skóre ≥ 1, senzitivita 74%, specificita 86%).
• Telephone-based Montreal Cognitive Assessment (T-MoCA): T-MoCA testuje různé kognitivní domény včetně pozornosti, exekutivních funkcí, paměti, jazyka a visuospaciálních/konstrukčních dovedností a vykazuje dostatečné psychometrické vlastnosti jako screening pro mírnou kognitivní poruchu (cut-off skóre > 17, senzitivita 72%, specificita 59%).
• Floor Maze Test: FMT je ekologicky validní test SN vyvinutý výzkumným týmem a bylo prokázáno, že predikuje MCI a koreluje s Alzheimerovou patologií. Účastníci budou umístěni na vstupní bod a instrukce najít cestu k výchozímu bodu. Bude dáno pevné 15vteřinové plánovací období na naplánování trasy. Bude zaznamenán čas uplynulý od konce plánovacího období do úspěšného výstupu (immediate maze time [IMT], sekundy).
• MoBI: navigací související modulace v oblastně specifické théta a alfa síle během období Stát/Kódovat a Chodit/Navigovat pomocí blokových a událostmi souvisejících (dopad paty) spektrálních analytických přístupů, jak je podrobně popsáno v předchozí práci MoBI.

Domény proveditelnosti a benchmarky pro úspěch. Cíl 1 se snaží otestovat proveditelnost metod a postupů pro pozdější použití ve větším měřítku. Studijní tým navrhuje 10denní rotační rozvrh pro zaškolení třiceti starších dospělých účastnících se 24 sezení VR SN labyrintu v průběhu 4 měsíců. Bude aplikován stupňovitý protokol, přičemž 15 starších dospělých (2 sezení během 10 dnů) bude zaškoleno v měsících 6-9 a 15 starších dospělých bude zaškoleno v měsících 10-14 tohoto 2letého návrhu. Primární kritéria pro určení úspěchu: 1) alespoň 60 % všech způsobilých starších dospělých může být náborem získáno a 2) 70 % starších dospělých může být zaškoleno s rotačním 10denním programem (tj. 378 sezení za 12 měsíců). Dále budou shromažďována data pomocí klasifikace navržené Thabane et al. (viz sekce Reference). Budou aplikovány smíšené metody využívající kvantitativní a kvalitativní míry pro hodnocení proveditelnosti.

Vzorek, nábor a screening. Náhodný vzorek starších dospělých (≥65 let) bude identifikován různými prostředky: informační materiály a prezentace ve Fort Washington Senior Center a seznamy dobrovolníků, kteří se účastnili předchozích studií na Albert Einstein College of Medicine (Division of Cognitive and Motor Aging). Ti, kteří projeví zájem, budou screeningováni po telefonu pomocí 'riziko demence' cut-off skóre na MIS (>3 až ≤6) a AD8 (≥1). Zařazení účastníci budou mít spektrum kognitivních funkcí od normálních po mírnou kognitivní poruchu (T-MoCA ≤ 17). Toto bude zohledněno několika způsoby. 1. Adjustace na status MCI v analýze; 2. Adjustace na T-MoCA skóre; 3. Provedení stratifikované analýzy podle statusu MCI.

Intervenční Protokol VR labyrint sezení 1: Začátek s individualizovaným, osobním úvodním sezením k popisu a zodpovězení otázek o protokolu. Účastníci vyzkouší VR brýle, EEG čepici a seznámí se s úkolem VR labyrintu. VR-SN MoBI sezení 2 (baseline): Každé sezení trvá 50 minut. Počáteční složitost labyrintu bude nastavena na nejnižší úroveň (tj. jedna odbočka k dosažení cíle). Navigační cíle mohou být umístěny kdekoli v labyrintu pro manipulaci se složitostí navigace v souladu s potřebami, zdroji a pokrokem účastníka. Labyrint bude opakován, dokud nebude proveden bez chyb, načež bude představen nový labyrint. Mnoho VR labyrintů je předem naprogramováno, aby bylo zajištěno, že cvičení je proveditelné, nové a náročné pro incentivizaci dlouhodobého SN tréninku. Pro úpravu složitosti na základě výkonu účastníka bude použit up-down transformed rule (UDTR). Pravidlo three-up/one-down, znamenající, že pro tři po sobě jdoucí labyrinty bez chyb bude použito, kde bude složitost upravena zavedením další odbočky k cíli a pro jakoukoli chybu bude počet odboček k dosažení cíle snížen o jednu. VR labyrint sezení 3-23 (bez MoBI): Účastníci se účastní dvou sezení (50 minut, včetně přestávek) během 10 dnů v průběhu 4 měsíců. VR-SN MoBI sezení 12 & 24: Účastníci jsou trénováni na VR labyrintu při současném záznamu MoBI.

Bezpečnost Účast v imerzní virtuální realitě může u některých jedinců vést k nevolnosti a závratím. Pro zajištění bezpečnosti bude výzkumný asistent po boku účastníka, aby jej jistil při pohybu prázdným prostorem. Jsou doporučovány přestávky po každém naučeném labyrintu. Pokračující expozice VR bude omezena na maximálně 10 minut, aby účastníci mohli znovu zapojit fyzický svět. Nedávná metaanalýza u pacientů s MCI/demencí účastnících se VR intervencí nehlásila významné zvýšení nežádoucích účinků pro VR protokoly. Všechny intervence jsou prováděny ve zdravotnických zařízeních.

EXPERIMENTÁLNÍ PŘÍSTUP

Podrobnosti týkající se Cíle 1 jsou poskytnuty pouze pro referenci, aby byl zajištěn komplexní popis studie. Registrace tohoto návrhu na ClinicalTrials.gov se týká výhradně Cíle 2.

Cíl 1: Stanovit proveditelnost tréninku VR-SN labyrintu Odůvodnění: Shromáždění předběžných výsledků o proveditelnosti cvičení VR-SN pro starší dospělé bez demence pomůže optimalizovat protokol pro budoucí randomizovanou klinickou studii.

Cíl 2: Prozkoumat tréninkem indukovanou neuroplasticitu u starších dospělých po tréninku VR-SN labyrintu Odůvodnění: Hypotézy jsou, že trénink VR-SN labyrintu snižuje čas potřebný k navigaci podlahového labyrintu a zvyšuje modulace théta/alfa síly; čas podlahového labyrintu koreluje se změnou théta/alfa síly.