Tilallisen navigointiin liittyvän interventioprotokollan suunnittelu, joka perustuu aluekohtaiseen aivojen aktivaatioon lievää kognitiivista heikentymistä sairastavilla (SNav)

Tarkat tavoitteet: Koska Alzheimerin tautiin ja siihen liittyviin dementiaan ei ole vielä parannuskeinoa, elämäntapainterventiot taudin puhkeamisen viivästyttämiseksi ovat välttämättömiä. Havainnoinnin perusteella jopa kolmasosa dementia-tapauksista saattaa olla ehkäistävissä harjoittamalla suojavia käyttäytymismalleja, kuten pysymällä kognitiivisesti aktiivisena. Silti kognitiivisen koulutuksen menetelmät puhkeamisen viivästyttämiseksi usein epäonnistuvat. Tutkimusryhmä olettaa, että interventio, joka suunnitellaan spesifeihin aivoalueiden kognitiota tukevien mittausten perusteella, tuottaa parempia tuloksia.

Tämä pilottihanke keskittyy tilanavigointiin (SN), kykyyn liikkua tutuissa/epätutuissa ympäristöissä, mikä on erityisen sopiva varhaisen intervention kohteeksi. Uusien tilamuistien muodostamisen ja vanhojen ylläpitämisen vaikeudet ovat yleinen ja varhainen Alzheimerin taudin merkki ja voivat johtaa suunnistuskyvyn menettämiseen ja riippuvuuteen päivittäisissä toiminnoissa. Tau- ja amyloidi-beeta-kertymät alkavat SN:ää tukevilta alueilta, kuten mediaalisesta temporaalilohkosta ja takaisesta parietaalikuoresta. Vaikka SN-vaikeudet ovat tärkeä kohde, SN:ään tähtääviä kliinisiä tutkimuksia on vähän. Monet tutkimukset perustuvat työpöytä- tai virtuaalitodellisuusratkaisuihin, joissa oppijat käyttävät käsikonsolia SN-koulutukseen. Näiden koulutusmenetelmien suurimpana rajoituksena on, että ne riistävät oppijat liikkumiseen liittyvästä sensorisesta ja kinemaattisesta tiedosta aktiivisen navigoinnin aikana.

Tämän rajoituksen voittamiseksi on kehitetty täysin immersiivinen virtuaalitodellisuus (VR)-sokkelo, jossa osallistujat kouluttavat navigointikykyjään. Tärkeää on, että sokkelon suunnittelu perustuu mediaalisen temporaalilohkon, takaisen parietaalikuoren ja retrospleniaalisen kompleksin spesifeihin SN-osuuksiin. Aluekohtaisten osuuksien kvantifioimiseksi tutkimusryhmä sovelsi Mobile Brain Body Imaging (MoBI) -menetelmää tallentaakseen kehon liikettä ja EEG:tä synkronisesti aivoaktiivisuuden tallentamiseksi ja analysoimiseksi lähdetasolla aktiivisen liikkumisen aikana. Sokkelo on suunniteltu jakamaan oppiminen kahteen erilliseen jaksoon: 1) Seisoa/Enkoodata sokkeloa lintuperspektiivistä allosentrisen spatiaalisen koodauksen indusoimiseksi (eli navigoijan asennosta/suunnasta riippumaton) ja 2) Kävellä/Navigoida sokkeloa kohotetuilla seinillä niin, että vain käytävät/risteykset ovat näkyvissä kävelyn aikana egosentrisen spatiaalisen koodauksen indusoimiseksi (eli navigoijariippuvainen; käänny seuraavassa risteyksessä vasemmalle). Todisteet viittaavat siihen, että mediaalinen temporaalikuori osallistuu allosentriseen ja takainen parietaalikuori egosentriseen spatiaaliseen koodaukseen, kun taas retrospleniaalinen kompleksi integroi allosentrisia ja egosentrisiä mentaalisia kehyksiä. MoBI:a käyttäen tutkimusryhmä tunnistaa ja seuraa intervention aiheuttamia muutoksia aivojen aktivaatiossa allosentrisen ja egosentrisen spatiaalisen koodauksen aikana. 30 yhteisöasumisessa elävää ei-dementoitua vanhusta osallistuu personoituun ohjattuun yksisuuntaiseen kliiniseen SN-interventioon, joka koostuu 24 istunnosta. VR-sokkeloiden monimutkaisuus kasvaa vähitellen yksittäisen oppijan edistymisen perusteella. Dementia-riskitila määritetään validoitujen puhelinpohjaisten seulontamenetelmien raja-arvoilla.

Tavoite 1: Määrittää personoidun Virtual Reality-Spatial Navigation (VR-SN) -sokkelokoulutusprotokollan toteutettavuus. Tarkastellaan VR-SN-sokkeloprotokollan toteutettavuutta ei-dementoitujen vanhusten kouluttamisessa. Toteutettavuusmittareita, mukaan lukien rekrytointilähteet, toteutus (eli interventioistuntojen suoritusprosentit), säilyttämisprosentit, hyväksyttävyys (tutkimusjälkeiset haastattelut) ja turvallisuus (haittatapahtumien seuranta) arvioidaan käyttämällä sekä kvalitatiivisia että kvantitatiivisia arviointityökaluja.

Tavoite 2: Tutkia koulutuksen aiheuttamaa neuroplastisuutta VR-SN-harjoituksiin osallistuvilla vanhuksilla. Validoidut neuroplastisuuskäyttäytymis- (Floor Maze test, FMT) ja neurofysiologiset (MoBI) mittarit kuvataan Outcome Measure -osioissa. FMT on 7x10 jalan sokkelo, joka on teipattu lattialle, ja se mittaa sokkelon läpikulkuun tarvittavan ajan, jonka tutkimusryhmä on validoinut vankaksi kognitiivisen heikentymisen ennustajaksi, ja tutkimukset ovat yhdistäneet sen Alzheimerin patologiaan. Neurofysiologiset lopputulokset perustuvat aiempiin VR-SN MoBI -mittauksiin, jotka on saatu nuorilla aikuisilla. Hypoteesi 2a: VR-SN-koulutus parantaa suoritusta FMT-testissä. Hypoteesi 2b: VR-SN-koulutus lisää retrospleniaalisen theta-tehon modulaatioita Stand/Encode -jaksojen aikana ja takaisen parietaalikuoren alpha-tehon modulaatioita Walk/Navigate -jaksojen aikana. Hypoteesi 2c: Theta/alpha-tehon lisääntynyt modulaatio korreloi parantumisen kanssa Floor maze -testissä.

VR on One-Size-Fits-One -lähestymistapa: VR on osoittautunut tehokkaaksi auttamaan potilaita, joilla on motorisia ja tasapaino-ongelmia, post-traumaattista stressihäiriötä ja kognitiivista heikentymistä. VR:n monipuolisuus mahdollistaa erilaisten hallittujen/turvallisten skenaarioiden luomisen, jotka on suunniteltu erityisesti potilaan tarpeisiin. Tämän tutkimuksen VR SN -lähestymistapa helpottaa kestävää oppimista ajan myötä uutuuden (eli jokaiselle istunnolle voidaan luoda uusia sokkeloa), sopivan haasteen (eli sokkelon monimutkaisuus voidaan sovittaa oppijan edistymiseen) ja positiivisen palautteen (eli sokkelon maalin saavuttaminen) kautta. Osallistujat usein raportoivat nauttivansa pelimäisistä sokkeloharjoituksista, mikä on olennaista motivaation ylläpitämiseksi. Tutkimusryhmä väittää, että tämä VR-protokolla, joka keskittyy tilanavigointiin, saattaa osoittautua kliinisesti merkittäväksi, kuten aiemmat VR-interventiot, jotka tuottivat korkeampia hyötyjä verrattuna ei-VR-interventioihin. Mahdollistamalla oppijoiden aktiivinen liikkuminen ja navigointi virtuaalisessa tilassa (VR SN) samalla kun tallennetaan liittyvää aivoaktiivisuutta (VR SN MoBI) lisätään tieteellistä tarkkuutta ja adressoidaan aiemmat puutteet (esim. paikallaan navigointi). Vaihtoehtoihin kuvantamismenetelmiin (esim. MRI, PET) verrattuna EEG on matalatekninen, täysin kannettava ja kustannustehokas. Lopulta tämä voi perustella ambulantin EEG-protokollan, jota yleisesti käytetään kliinisissä olosuhteissa.

Innovatiivisuus: SN käyttää spatiaalisia (esim. allo/egosentrinen spatiaalinen koodaus) ja ei-spatiaalisia kognitiivisia (esim. tarkkaavaisuus) kykyjä. Lisäksi SN vaatii allosentristen ja egosentristen mentaalisten kehysten integrointia ja joustavaa vaihtelua niiden välillä. Jos innovatiivinen ja uudenlainen VR-SN MoBI -sokkeloprotokolla kehitetään ja se onnistuneesti määrittää aluekohtaisen aivoaktiivisuuden, joka liittyy allosentriseen ja egosentriseen enkoodaukseen, tämä mahdollistaa kognitiivisten prosessien monimutkaisen vuorovaikutuksen, joka johtaa suunnistuskyvyn menettämiseen ja kyvyttömyyteen navigoida tutuissa ja epätutuissa ympäristöissä, avaamisen. Spesifisten osuuksien eritteleminen ja tunnistaminen voi johtaa yksilöllisiin kohdennettuihin koulutusprotokolliin spatiaalisten ja ei-spatiaalisten prosessien, sekä allosentristen ja egosentristen mentaalisten kehyksien vaihtamiseen/integrointiin liittyvien spatiaalisen koodauksen ongelmien käsittelemiseksi. Ennen/jälkeen intervention muutosten seuraaminen SN:n aluekohtaisessa aivoaktiivisuudessa tarjoaa uusia neuroplastisuuden ehdokkaita markkereita, joita voidaan testata ja käyttää kvantifioijina (esim. kesto, taajuus, monimutkaisuus) kehittääkseen parempia interventioita kognitiivisen laskun ja dementiaa vastaan.

Neuroplastisuus perustuu oletukseen, että haastaviin mentaalisiin harjoituksiin (esim. SN) osallistuminen tarjoaa suuremman suojan vastaaville aivoalueille (esim. mediaaliselle temporaalikuorelle) ja/tai johtaa uusien aivoalueiden rekrytoitumiseen tehtävän suorituksen aikana. Tutkimusryhmä pyrkii tutkimaan intervention aiheuttamia muutoksia EEG-aivoaktiivisuudessa keinona kvantifioida neuroplastisuutta. Aiemmat tutkimukset ovat tuottaneet lupaavia tuloksia. Esimerkiksi aivoverenkiertohäiriöpotilailla homologisten aivoalueiden rekrytoituminen liittyy sensorimotoristen kykyjen palautumiseen. Sitä vastoin EEG-tutkimukset, joissa on tutkittu kognitiivisia/fyysisiä interventioita ja niihin liittyvää plastisuutta, ovat tuottaneet vaihtelevia tuloksia. Dementian aikana EEG-spektritehon siirtymistä korkeammista matalampien taajuuskaistojen suuntaan on raportoitu, kuten myös tämän EEG-siirtymän kääntymistä sekä kognition paranemista 6 viikon harjoittelun jälkeen MCI-potilailla. Samaan aikaan tutkimukset raportoivat, ettei ole näyttöä kognitiivisen koulutuksen hyötyjen yhteydestä EEG-markkereihin. Tämä ehdotus rakentaa ja edistää aiempiä tutkimuksia tutkimalla alue- ja spektri-spesifistä aivoaktiivisuutta One-Size-Fits-One SN -harjoituslähestymistavan puitteissa neuroplastisuuden kvantifioimiseksi.

LÄHESTYMISTAPA Tutkimusmenettelyt/arvioinnit

• Telephone Memory Impairment Screen (MIS): MIS on lyhyt neljän kohden dementia-seula, joka arvioi koettuja ja viimeaikaisia muistin muutoksia (raja-arvo ≤ 5, herkkyys 85%, spesifisyys 86%).
• 8-item Dementia Screening Interview (AD8): AD8 on 8 kohden dementia-seula, joka testaa muistia, orientaatiokykyä, arvostelukykyä ja päivittäistä toimintakykyä (raja-arvo ≥ 1, herkkyys 74%, spesifisyys 86%).
• Telephone-based Montreal Cognitive Assessment (T-MoCA): T-MoCA testaa eri kognitiivisia alueita, mukaan lukien tarkkaavaisuus, eksekutiiviset toiminnot, muisti, kieli ja visuaalis-spatiaaliset/konstruktionaaliset taidot, ja osoittaa riittävät psykometriset ominaisuudet lievän kognitiivisen heikentymisen seulontamenetelmänä (raja-arvo > 17, herkkyys 72%, spesifisyys 59%).
• Floor Maze Test: FMT on ekologisesti validi SN-testi, jonka tutkimusryhmä on kehittänyt, ja on osoitettu ennustavan MCI:ta sekä korreloivan Alzheimerin patologian kanssa. Osallistujat asetetaan lähtöpisteeseen ja ohjeistetaan löytämään tie ulospääsyyn. Kiinteä 15 sekunnin suunnitteluaika annetaa reitin suunnittelemiseksi. Aika suunnittelujakson päättymisestä onnistuneeseen ulospääsyyn tallennetaan (immediate maze time [IMT], sekuntia).
• MoBI: navigointiin liittyvät modulaatiot aluekohtaisessa theta- ja alpha-tehossa Stand/Encode- ja Walk/Navigate -jaksojen aikana käyttäen lohko- ja tapahtumapohjaisia (kantapään isku) spektrianalyysimenetelmiä kuten aiemmissa MoBI-töissä on yksityiskohtaisesti kuvattu.

Toteutettavuusalueet ja menestymisen mittarit. Tavoite 1 pyrkii testaamaan menetelmien ja menettelyjen toteutettavuutta myöhempää laajempaa käyttöä varten. Tutkimusryhmä ehdottaa 10 päivän kiertoaikataulua kolmenkymmenen vanhuksen kouluttamiseksi, jotka osallistuvat 24 VR SN -sokkeloistuntoon 4 kuukauden aikana. Sovelletaan porrastettua protokollaa, jossa 15 vanhusta (2 istuntoa 10 päivän sisällä) koulutetaan tämän 2 vuoden ehdotuksen kuukausina 6-9 ja 15 vanhusta koulutetaan kuukausina 10-14. Pääkriteerit menestymisen määrittämiseksi: 1) vähintään 60% kaikista kelvollisista vanhuksista voidaan rekrytoida ja 2) 70% vanhuksista voidaan kouluttaa 10 päivän kiertojaksolla (eli 378 istuntoa 12 kuukauden aikana). Lisäksi kerätään dataa Thabane yms. ehdottaman luokittelun mukaisesti. (katso References-osa). Sovelletaan sekamenetelmiä, joissa käytetään kvantitatiivisia ja kvalitatiivisia mittareita toteutettavuuden arvioimiseksi.

Otos, rekrytointi ja seulonta. Satunnainen otos vanhuksista (≥65 vuotta) tunnistetaan eri tavoin: informaatiomateriaalien ja esitysten kautta Fort Washington Senior Centerissä ja vapaaehtoisten listojen kautta, jotka osallistuivat aiempiin tutkimuksiin Albert Einstein College of Medicinessä (Division of Cognitive and Motor Aging). Kiinnostuksensa ilmaisevat seulotaan puhelimitse käyttäen 'dementia-risk' -raja-arvoja joko MIS (>3 to ≤6) ja AD8 (≥1). Rekrytoidut osallistujat edustavat kirjoa kognitiivisista toiminnoista normaalista lievään kognitiiviseen heikentymiseen (T-MoCA ≤ 17). Tämä otetaan huomioon useilla tavoilla. 1. MCI-statuksen huomioiminen analyyseissä; 2. T-MoCA-pisteiden huomioiminen; 3. Kerroksittaisen analyysin suorittaminen MCI-statuksen mukaan.

Interventioprotokolla VR-sokkelois tutto 1: Aloitetaan yksilöllisellä, kasvokkain tapahtuvalla perehdytysistunnolla, jossa kuvataan protokollaa ja vastataan kysymyksiin. Osallistujat testaavat VR-laseja, EEG-lippaa ja tutustuvat VR-sokkelotehtävään. VR-SN MoBI -istunto 2 (perustaso): Jokainen istunto kestää 50 minuuttia. Alkuperäinen sokkelon monimutkaisuus asetetaan alimmalle tasolle (eli yksi käännös kohteeseen pääsemiseksi). Navigointikohteet voidaan pudottaa minne tahansa sokkelossa manipuloidakseen navigoinnin monimutkaisuutta oppijan tarpeiden, resurssien ja edistymisen mukaisesti. Sokkeloa toistetaan, kunnes se suoritetaan ilman virheitä, minkä jälkeen uusi sokkelo esitellään. Monet VR-sokkelot on esiohjelmoitu varmistamaan, että harjoitus on toteutettava, uudenlainen ja haastava kannustaakseen pitkäaikaista SN-koulutusta. Ylös-alas muunnettua sääntöä (UDTR) käytetään monimutkaisuuden säätämiseen osallistujan suorituksen perusteella. Kolme ylös/yksi alas -sääntöä, mikä tarkoittaa, että kolmelle peräkkäiselle virheettömälle sokkelolle monimutkaisuutta säädetään lisäämällä yksi käännös kohteeseen, ja minkä tahansa virheen kohdalla käännösten määrää vähennetään yhdellä kohteeseen pääsemiseksi. VR-sokkelois tut not 3-23 (ei MoBI): Osallistujat osallistuvat kahteen istuntoon (50 minuuttia, mukaan lukien tauot) 10 päivän sisällä 4 kuukauden ajanjakson aikana. VR-SN MoBI -istunnot 12 & 24: Osallistujia koulutetaan VR-sokkelossa samalla kun MoBI tallennetaan.

Turvallisuus Osallistuminen immersiiviseen virtuaalitodellisuuteen voi aiheuttaa pahoinvointia ja huimausta joillakin henkilöillä. Turvallisuuden varmistamiseksi tutkimusavustaja on osallistujan vieressä tukeakseen osallistujia heidän liikkuessaan tyhjässä tilassa. Tauot jokaisen opitun sokkelon jälkeen suositellaan. Jatkuva VR-altistus rajoitetaan enintään 10 minuuttiin, jotta osallistujat voivat uudelleen sitoutua fyysiseen maailmaan. Tuore meta-analyysi MCI/dementia-potilaista, jotka osallistuivat VR-interventioihin, raportoi, että VR-protokollat eivät aiheuttaneet merkitsevää haittavaikutusten lisääntymistä. Kaikki interventiot suoritetaan lääketieteellisissä tiloissa.

KOELEMALLINEN LÄHESTYMISTAPA

Tavoitteen 1 yksityiskohdat on annettu vain viitteenä varmistamaan kattava kuvaus tutkimuksesta. Tämän ehdotuksen rekisteröinti ClinicalTrials.gov-sivustolla koskee yksinomaan Tavoitetta 2.

Tavoite 1: Määrittää VR-SN-sokkelokoulutuksen toteutettavuus Perustelu: Alustavien tulosten kerääminen VR-SN-harjoitusten toteutettavuudesta ei-dementoituille vanhuksille auttaa optimoimaan protokollaa tulevaa satunnaistettua kliinistä tutkimusta varten.

Tavoite 2: Tutkia koulutuksen aiheuttamaa neuroplastisuutta vanhuksilla VR-SN-sokkelokoulutuksen jälkeen Perustelu: Hypoteesit ovat, että VR-SN-sokkelokoulutus vähentää Floor-sokkelon läpikulkuun tarvittavaa aikaa ja lisää theta/alpha-tehon modulaatioita; Floor-sokkeloaika korreloi theta/alpha-tehon muutoksen kanssa.