Desenho de um Protocolo de Intervenção de Navegação Espacial Baseado na Ativação Cerebral Específica da Região para o Défice Cognitivo Ligeiro (SNav)

Objetivos Específicos: Não existindo ainda uma cura disponível, as intervenções no estilo de vida para atrasar o início da doença de Alzheimer e demências relacionadas são essenciais. Até um terço dos casos de demência podem ser evitáveis através da adoção de comportamentos protetores, como manter-se cognitivamente ativo, de acordo com dados observacionais. No entanto, os protocolos de treino cognitivo para atrasar o início frequentemente não produzem os resultados esperados. A equipa de investigadores levanta a hipótese de que conceber uma intervenção baseada em medições específicas de regiões cerebrais que suportam a cognição produzirá melhores resultados.

Este projeto piloto está focado na navegação espacial (SN), a capacidade de percorrer ambientes familiares/não familiares, que é particularmente adequada como alvo para intervenção precoce. Dificuldades em formar novas e manter antigas memórias espaciais é um sinal comum e precoce da doença de Alzheimer e pode levar a desorientação e dependência na realização de atividades diárias. A acumulação de tau e beta-amilóide começa em regiões que suportam a SN, como o córtex mediotemporal e parietal posterior. Embora as dificuldades de SN representem um alvo importante, existem poucos ensaios clínicos direcionados à SN. Muitos ensaios são baseados em computador ou realidade virtual, com os aprendizes a usar um dispositivo portátil para treinar a SN. Uma grande limitação destes métodos de treino é que privam os aprendizes de informação sensorial e cinemática relacionada com o movimento durante a navegação ativa.

Para superar esta limitação, foi desenvolvido um labirinto de realidade virtual (RV) totalmente imersivo onde os participantes treinam as suas capacidades de navegação. Importante, o design do labirinto é informado por contribuições específicas do complexo mediotemporal, parietal posterior e retrosplenial na SN. Para quantificar as contribuições regionais específicas, a equipa de investigadores aplicou Imageamento Cerebral Móvel Corporal (MoBI) para registar sincronizadamente o movimento corporal com EEG para registar e analisar a atividade cerebral ao nível da fonte durante o movimento ativo no espaço. O labirinto foi concebido para dividir a aprendizagem em dois períodos distintos: 1) Parar/Codificar o labirinto a partir de uma vista de pássaro para induzir codificação espacial alocêntrica (ou seja, independente da posição/orientação do navegador) e 2) Caminhar/Navegar o labirinto com paredes erguidas de modo a que apenas corredores/intersecções sejam visíveis durante a caminhada para induzir codificação espacial egocêntrica (ou seja, dependente do navegador; vire à esquerda na próxima intersecção). Evidências sugerem que o córtex mediotemporal está envolvido na codificação espacial alocêntrica e o córtex parietal posterior na codificação espacial egocêntrica, com o complexo retrosplenial a integrar entre quadros mentais alo e egocêntricos. Usando MoBI, a equipa de estudo irá identificar e acompanhar mudanças relacionadas com a intervenção na ativação cerebral durante a codificação espacial alo e egocêntrica. 30 idosos não dementes residentes na comunidade serão recrutados para um ensaio clínico de intervenção SN personalizado supervisionado de um braço composto por 24 sessões. Os labirintos de RV aumentam gradualmente em complexidade com base no progresso individual dos aprendizes. O estado de risco de demência será determinado com pontuações de corte em rastreadores telefónicos validados.

Objetivo 1: Determinar a viabilidade de um protocolo de treino de labirinto de Navegação Espacial em Realidade Virtual (VR-SN) personalizado. Será examinada a viabilidade do protocolo de labirinto VR-SN para treinar idosos não dementes. Métricas de viabilidade, incluindo fontes de recrutamento, implementação (ou seja, taxas de conclusão de sessões de intervenção), taxas de retenção, aceitabilidade (entrevistas pós-estudo) e segurança (monitorização de eventos adversos) serão avaliadas usando uma mistura de ferramentas de avaliação qualitativas e quantitativas.

Objetivo 2: Explorar a neuroplasticidade induzida pelo treino em idosos que participam em exercícios VR-SN. Medidas comportamentais de Neuroplasticidade validadas (Teste do Labirinto no Chão, FMT) e neurofisiológicas (MoBI) são descritas nas secções de Medidas de Resultado. O FMT é um labirinto de 7 por 10 pés colado no chão e mede o tempo necessário para navegar no labirinto, que a equipa de estudo validou como um preditor robusto de comprometimento cognitivo e estudos ligaram à patologia de Alzheimer. Os resultados neurofisiológicos baseiam-se em medidas VR-SN MoBI anteriores obtidas em adultos jovens. Hipótese 2a: O treino VR-SN melhorará o desempenho no FMT. Hipótese 2b: O treino VR-SN aumentará as modulações da potência teta retrosplenial durante os períodos Parar/Codificar e da potência alfa parietal posterior durante os períodos Caminhar/Navegar. Hipótese 2c: O aumento da modulação na potência teta/alfa estará correlacionado com a melhoria no teste do labirinto no chão.

RV é uma abordagem Um-Tamanho-Um: A RV provou ser eficaz em ajudar pacientes com dificuldades motoras grosseiras e de equilíbrio, perturbação de stresse pós-traumático e comprometimento cognitivo. A versatilidade da RV permite gerar diversos conjuntos de cenários controlados/seguros concebidos especificamente para as necessidades de um paciente. A abordagem VR SN deste estudo facilita a aprendizagem sustentada ao longo do tempo através da novidade (ou seja, novos labirintos podem ser criados para cada sessão), desafio apropriado (ou seja, a complexidade do labirinto pode ser ajustada ao progresso do aprendiz) e feedback positivo (ou seja, alcançar o objetivo do labirinto). Os participantes frequentemente relatam desfrutar dos exercícios de labirinto tipo jogo, o que é essencial para manter a motivação. A equipa de investigadores argumenta que este protocolo de RV com foco na navegação espacial pode provar ser clinicamente significativo, muito semelhante a intervenções de RV anteriores que produziram ganhos superiores em comparação com intervenções não-RV. Fornecer aos aprendizes a oportunidade de se mover e navegar ativamente no espaço virtual (VR SN) enquanto regista a ativação cerebral relacionada (VR SN MoBI) aumentará o rigor científico e abordará deficiências anteriores (por exemplo, navegação no local). Comparado com abordagens de imagem alternativas (por exemplo, MRI, PET), o EEG é de baixa tecnologia, totalmente portátil e económico. Em última análise, isto pode justificar um protocolo de EEG ambulatorial comummente usado em contextos clínicos.

Inovação: A SN envolve capacidades cognitivas espaciais (por exemplo, codificação espacial alo/egocêntrica) e não espaciais (por exemplo, atenção). Além disso, a SN requer a integração e comutação flexível entre quadros mentais alocêntricos e egocêntricos. Se o protocolo inovador e novo de labirinto VR-SN MoBI for desenvolvido e determinar com sucesso a ativação cerebral regional específica associada à codificação alo e egocêntrica, isto permitirá que o complexo interplay de processos cognitivos que levam à desorientação e à incapacidade de navegar em ambientes familiares e não familiares seja desvendado. Diferenciar e reconhecer contribuições específicas pode levar a protocolos de treino direcionados individualizados para abordar processos espaciais e não espaciais, bem como questões de codificação espacial relacionadas com a comutação/integração de quadros mentais alocêntricos e egocêntricos. Acompanhar mudanças pré/pós-intervenção na ativação cerebral regional específica da SN fornecerá novos marcadores candidatos de neuroplasticidade que podem ser testados e usados como quantificadores (por exemplo, duração, frequência, complexidade) para desenvolver melhor intervenção contra o declínio cognitivo e demência.

Neuroplasticidade baseada no pressuposto de que o envolvimento em exercícios mentais desafiadores (por exemplo, SN) confere maior proteção às respetivas regiões cerebrais (por exemplo, córtex temporal medial) e/ou leva ao recrutamento de novas regiões cerebrais durante o desempenho da tarefa, a equipa de estudo procura investigar mudanças relacionadas com a intervenção na ativação cerebral por EEG como um meio para quantificar a neuroplasticidade. Estudos anteriores produziram alguns resultados promissores. Por exemplo, em doentes com AVC, o recrutamento de regiões cerebrais homólogas está relacionado com a recuperação de capacidades sensoriomotoras. Em contraste, estudos de EEG que investigam intervenções cognitivas/físicas e plasticidade relacionada produziram resultados mistos. Foram relatadas mudanças de potência espectral do EEG de bandas de alta frequência para bandas de frequência mais baixa durante a demência, com uma reversão nesta mudança de EEG, bem como melhoria cognitiva após 6 semanas de exercício em doentes com MCI. Ao mesmo tempo, estudos relatam nenhuma evidência ligando ganhos de treino cognitivo a marcadores de EEG. Esta proposta constrói e avança estudos anteriores investigando a ativação cerebral espectral e regional específica dentro de uma abordagem de exercício SN Um-Tamanho-Um para quantificar a neuroplasticidade.

ABORDAGEM Procedimentos/avaliações do estudo

• Rastreio de Comprometimento de Memória por Telefone (MIS): O MIS é um breve rastreio de demência de quatro itens que avalia mudanças percebidas e recentes na memória (pontuação de corte ≤ 5, sensibilidade 85%, especificidade 86%).
• Entrevista de Rastreio de Demência de 8 itens (AD8): O AD8 é um rastreio de demência de 8 itens testando memória, orientação, julgamento e função diária (pontuação de corte ≥ 1, sensibilidade 74%, especificidade 86%).
• Avaliação Cognitiva de Montreal por Telefone (T-MoCA): O T-MoCA testa diferentes domínios cognitivos incluindo atenção, funções executivas, memória, linguagem e capacidades visuoespaciais/construtivas e demonstra propriedades psicométricas suficientes como rastreio para comprometimento cognitivo ligeiro (pontuação de corte > 17, sensibilidade 72%, especificidade 59%).
• Teste do Labirinto no Chão: O FMT é um teste ecologicamente válido de SN desenvolvido pela equipa de investigadores e foi mostrado prever MCI, bem como correlacionar-se com patologia de Alzheimer. Os participantes serão posicionados no ponto de entrada e instruídos a encontrar o caminho para o ponto de saída. Será dado um período fixo de planeamento de 15 segundos para planear a rota. O tempo decorrido desde o final do período de planeamento até à saída com sucesso será registado (tempo imediato do labirinto [IMT], segundos).
• MoBI: modulações relacionadas com a navegação na potência teta e alfa regional específica durante os períodos Parar/Codificar e Caminhar/Navegar usando abordagens de análise espectral bloqueadas e relacionadas com eventos (impacto do calcanhar) conforme detalhado em trabalhos MoBI anteriores.

Domínios de viabilidade e benchmarks para sucesso. O Objetivo 1 procura testar a viabilidade de métodos e procedimentos para uso posterior em maior escala. A equipa de estudo propõe um horário rotativo de 10 dias para treinar trinta idosos participando em 24 sessões de labirinto VR SN durante um período de 4 meses. Será aplicado um protocolo escalonado, com 15 idosos (2 sessões dentro de 10 dias) treinados nos meses 6-9 e 15 idosos treinados nos meses 10-14 desta proposta de 2 anos. Critérios primários para determinar sucesso: 1) pelo menos 60% de todos os idosos elegíveis podem ser recrutados e 2) 70% dos idosos podem ser treinados com o programa rotativo de 10 dias (ou seja, 378 sessões ao longo de 12 meses). Além disso, dados usando a classificação proposta por Thabane et.al. (ver secção Referências) serão recolhidos. Serão aplicados métodos mistos usando medidas quantitativas e qualitativas para avaliar a viabilidade.

Amostra, recrutamento e rastreio. Uma amostra aleatória de idosos (≥65 anos de idade) será identificada através de vários meios: materiais de informação e apresentação no Fort Washington Senior Center e listas de voluntários que participaram em estudos anteriores no Albert Einstein College of Medicine (Divisão de Envelhecimento Cognitivo e Motor). Aqueles que manifestarem interesse serão rastreados por telefone usando pontuações de corte de 'risco de demência' no MIS (>3 a ≤6) e no AD8 (≥1). Os participantes recrutados terão um espetro de função cognitiva variando de normal a Comprometimento Cognitivo Ligeiro (T-MoCA ≤ 17). Isto será contabilizado de várias formas. 1. Ajustando para o estado MCI na análise; 2. Ajustando para a pontuação T-MoCA; 3. Realizando análise estratificada por estado MCI.

Protocolo de Intervenção Sessão de labirinto RV 1: Começar com uma sessão introdutória individualizada, presencial para descrever e responder a perguntas sobre o protocolo. Os participantes testarão os óculos de RV, a touca de EEG e familiarizar-se-ão com a tarefa do labirinto de RV. Sessão VR-SN MoBI 2 (linha de base): Cada sessão dura 50 minutos. A complexidade inicial do labirinto será definida no nível mais baixo (ou seja, uma curva para alcançar o alvo). Os alvos de navegação podem ser colocados em qualquer lugar dentro do labirinto para manipular a complexidade da navegação de acordo com as necessidades, recursos e progresso do aprendiz. Um labirinto será repetido até ser executado sem erros, após o qual um novo labirinto é introduzido. Muitos labirintos de RV são pré-programados para garantir que o exercício é viável, novo e desafiador para incentivar o treino de SN a longo prazo. Uma regra transformada para cima/baixo (UDTR) será usada para ajustar a complexidade com base no desempenho de um participante. Uma regra três-para-cima/um-para-baixo, significando que para três labirintos consecutivos sem erro será usada onde a complexidade será ajustada introduzindo uma curva adicional para o alvo e para qualquer erro o número de curvas reduzido para alcançar o alvo por um. Sessões de labirinto RV 3-23 (sem MoBI): Os participantes participam em duas sessões (50 minutos, incluindo pausas) dentro de 10 dias durante um período de 4 meses. Sessões VR-SN MoBI 12 & 24: Os participantes são treinados no labirinto de RV enquanto o MoBI é registado.

Segurança A participação em realidade virtual imersiva pode resultar em náuseas e tonturas em alguns indivíduos. Para garantir a segurança, o assistente de investigação estará ao lado do participante para acompanhar os participantes à medida que ambulam através do espaço vazio para garantir segurança. São encorajadas pausas após cada labirinto aprendido. A exposição contínua à RV será limitada a um máximo de 10 minutos para permitir que os participantes se reengajem com o mundo físico. Uma meta-análise recente em doentes com MCI/demência participando em intervenções de RV relatou nenhum aumento significativo de efeitos adversos para protocolos de RV. Todas as intervenções são conduzidas em instalações médicas.

ABORDAGEM EXPERIMENTAL

Detalhes relativos ao Objetivo 1 são fornecidos apenas para referência, para garantir um relato abrangente do estudo. O registo desta proposta em ClinicalTrials.gov respeita exclusivamente ao Objetivo 2.

Objetivo 1: Determinar a viabilidade do treino de labirinto VR-SN Fundamentação: Recolher resultados preliminares sobre a viabilidade de exercícios VR-SN para idosos não dementes ajudará a otimizar o protocolo para um futuro ensaio clínico randomizado.

Objetivo 2: Explorar a neuroplasticidade induzida pelo treino em idosos após um treino de labirinto VR-SN Fundamentação: As hipóteses são que o treino de labirinto VR-SN reduz o tempo necessário para navegar no Labirinto no Chão e aumenta as modulações da potência teta/alfa; o tempo do Labirinto no Chão está correlacionado com a mudança de potência teta/alfa.