Entwurf eines räumlichen Navigationsinterventionsprotokolls auf Grundlage regionsspezifischer Hirnaktivierung bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (SNav)

Spezifische Ziele: Da noch keine Heilung verfügbar ist, sind Lebensstilinterventionen zur Verzögerung des Ausbruchs von Alzheimer und verwandten Demenzerkrankungen unerlässlich. Bis zu einem Drittel der Demenzfälle könnte durch präventive Verhaltensweisen wie kognitive Aktivität vermeidbar sein, wie Beobachtungsdaten zeigen. Doch kognitive Trainingsprotokolle zur Verzögerung des Ausbruchs bleiben oft hinter den Erwartungen zurück. Das Forscherteam geht davon aus, dass eine Intervention, die auf spezifischen Messungen von kognitionsunterstützenden Hirnregionen basiert, bessere Ergebnisse liefern wird.

Dieses Pilotprojekt konzentriert sich auf räumliche Navigation (SN), die Fähigkeit, sich in vertrauten/unvertrauten Umgebungen zurechtzufinden, die sich besonders als Ziel für Frühinterventionen eignet. Schwierigkeiten beim Bilden neuer und Erhalt alter räumlicher Erinnerungen sind ein häufiges und frühes Anzeichen von Alzheimer und können zu Desorientierung und Abhängigkeit bei Alltagsaktivitäten führen. Tau- und Amyloid-beta-Ablagerungen beginnen in SN-unterstützenden Regionen wie dem medialen Temporallappen und dem posterioren parietalen Kortex. Obwohl SN-Probleme ein wichtiges Ziel darstellen, gibt es wenige klinische Studien zu SN. Viele Studien sind Desktop- oder Virtual-Reality-basiert, wobei Lernende Handgeräte zur SN-Schulung verwenden. Eine wesentliche Einschränkung dieser Trainingsmethoden ist der Entzug bewegungsbezogener sensorischer und kinematischer Informationen während aktiver Navigation.

Um diese Grenze zu überwinden, wurde ein vollimmersives Virtual-Reality(VR)-Labyrinth entwickelt, in dem Teilnehmer ihre Navigationsfähigkeiten trainieren. Entscheidend ist, dass das Labyrinthdesign auf spezifischen Beiträgen des medialen Temporallappens, posterioren parietalen Kortex und retrosplenialen Komplexes zur SN basiert. Zur Quantifizierung regionsspezifischer Beiträge wandte das Forscherteam Mobile Brain Body Imaging (MoBI) an, um Körperbewegung synchron mit EEG zur Aufzeichnung und Analyse von Hirnaktivität auf Quellenebene während aktiver Bewegung im Raum aufzuzeichnen. Das Labyrinth ist darauf ausgelegt, das Lernen in zwei diskrete Phasen zu unterteilen: 1) Stehen/Kodieren des Labyrinths aus der Vogelperspektive zur induktion allozentrischer räumlicher Kodierung (d.h. unabhängig von Position/Orientierung des Navigators) und 2) Gehen/Navigieren des Labyrinths mit erhöhten Wänden, sodass nur Korridore/Kreuzungen während des Gehens sichtbar sind, um egocentrische räumliche Kodierung zu induzieren (d.h. navigatorabhängig; biegen Sie an der nächsten Kreuzung links ab). Evidenz deutet darauf hin, dass der mediale Temporallappen an allozentrischer und der posteriore parietale Kortex an egocentrischer räumlicher Kodierung beteiligt ist, wobei der retrospleniale Komplex allo- und egocentrische mentale Referenzrahmen integriert. Mittels MoBI wird das Studienteam interventionsbedingte Veränderungen der Hirnaktivierung während allo- und egocentrischer räumlicher Kodierung identifizieren und verfolgen. 30 nicht demente ältere Erwachsene in Gemeinschaftsleben werden für eine personalisierte, betreute einarmige klinische Studie zur SN-Intervention mit 24 Sitzungen rekrutiert. VR-Labyrinthe steigern sich gradual in der Komplexität basierend auf dem Fortschritt der einzelnen Lernenden. Das Demenzrisiko wird anhand von Grenzwerten validierter telefonbasierter Screening-Verfahren bestimmt.

Ziel 1: Machbarkeit eines personalisierten Virtual Reality-Räumliche Navigation (VR-SN) Labyrinthtrainingsprotokolls bestimmen. Die Machbarkeit des VR-SN-Labyrinthprotokolls zur Schulung nicht dementer älterer Erwachsener wird untersucht. Machbarkeitsmetriken einschließlich Rekrutierungsquellen, Implementierung (d.h. Abschlussraten der Interventionssitzungen), Rückhalteraten, Akzeptanz (Post-Studien-Interviews) und Sicherheit (Überwachung unerwünschter Ereignisse) werden mittels qualitativer und quantitativer Bewertungswerkzeuge erhoben.

Ziel 2: Traininginduzierte Neuroplastizität bei älteren Erwachsenen in VR-SN-Übungen explorieren. Validierte neuroplastizitätsbezogene behaviorale (Floor Maze Test, FMT) und neurophysiologische (MoBI) Maße sind in den Abschnitten zu Ergebnismessungen beschrieben. Der FMT ist ein 7x10 Fuß großes, auf den Boden geklebtes Labyrinth und misst die zur Navigation benötigte Zeit, die das Studienteam als robusten Prädiktor für kognitive Beeinträchtigung validiert hat und die in Studien mit Alzheimer-Pathologie in Verbindung gebracht wurde. Neurophysiologische Outcomes basieren auf früheren VR-SN-MoBI-Messungen bei jungen Erwachsenen. Hypothese 2a: VR-SN-Training verbessert die Leistung im FMT. Hypothese 2b: VR-SN-Training steigert Modulationen der retrosplenialen Theta-Leistung während Stehen/Kodieren und der posterioren parietalen Alpha-Leistung während Gehen/Navigieren. Hypothese 2c: Erhöhte Modulation in Theta/Alpha-Leistung korreliert mit Verbesserung im Floor Maze Test.

VR ist ein "One-Size-Fits-One"-Ansatz: VR hat sich als effektiv erwiesen bei Patienten mit grobmotorischen und Gleichgewichtsstörungen, posttraumatischer Belastungsstörung und kognitiver Beeinträchtigung. Die Vielseitigkeit von VR ermöglicht die Generierung diverser kontrollierter/sicherer Szenarien, spezifisch auf Patientenanforderungen zugeschnitten. Der VR-SN-Ansatz dieser Studie fördert nachhaltiges Lernen durch Neuartigkeit (d.h. neue Labyrinthe pro Sitzung), angemessene Herausforderung (d.h. Labyrinthkomplexität angepasst an Lernfortschritt) und positives Feedback (d.h. Erreichen des Labyrinthziels). Teilnehmer berichten häufig von Freude an den spielähnlichen Labyrinthübungen, was wesentlich für anhaltende Motivation ist. Das Forscherteam argumentiert, dass dieses VR-Protokoll mit Fokus auf räumliche Navigation klinisch signifikant sein könnte, ähnlich früheren VR-Interventionen, die höhere Gewinne im Vergleich zu Nicht-VR-Interventionen erzielten. Lernenden die Möglichkeit zu geben, sich aktiv im virtuellen Raum zu bewegen und zu navigieren (VR SN) während related brain activation aufgezeichnet wird (VR SN MoBI), erhöht wissenschaftliche Strenge und adressiert frühere Mängel (z.B. Navigation am Standort). Verglichen mit alternativen Bildgebungsverfahren (z.B. MRT, PET) ist EEG low-tech, vollständig portabel und kosteneffizient. Letztendlich könnte dies ein ambulantes EEG-Protokoll rechtfertigen, wie es klinisch üblich ist.

Innovation: SN beansprucht räumliche (z.B. allo/egocentrische räumliche Kodierung) und nicht-räumliche kognitive (z.B. Aufmerksamkeit) Fähigkeiten. Darüber hinaus erfordert SN Integration und flexibles Wechseln zwischen allo- und egocentrischen mentalen Referenzrahmen. Wenn das innovative und neuartige VR-SN-MoBI-Labyrinthprotokoll entwickelt und regionsspezifische Hirnaktivierung im Zusammenhang mit allo- und egocentrischer Kodierung erfolgreich bestimmt wird, ermöglicht dies, das komplexe Zusammenspiel kognitiver Prozesse, die zu Desorientierung und Navigationsunfähigkeit in vertrauten/unvertrauten Umgebungen führen, zu entfalten. Differenzierung und Erkennung spezifischer Beiträge kann zu individualisierten, gezielten Trainingsprotokollen führen, um räumliche und nicht-räumliche Prozesse sowie Probleme räumlicher Kodierung bezüglich Wechsel/Integration allo- und egocentrischer mentaler Referenzrahmen anzugehen. Die Verfolgung von Prä-/Post-Interventionsveränderungen in regionsspezifischer Hirnaktivierung von SN wird neuartige Kandidatenmarker für Neuroplastizität liefern, die getestet und als Quantifizierer (z.B. Dauer, Frequenz, Komplexität) verwendet werden können, um bessere Interventionen gegen kognitiven Abbau und Demenz zu entwickeln.

Neuroplastizität basiert auf der Annahme, dass anspruchsvolle geistige Übungen (z.B. SN) größeren Schutz für entsprechende Hirnregionen (z.B. medialer Temporallappen) bieten und/oder zur Rekrutierung neuer Hirnregionen während Aufgabenperformance führen; das Studienteam strebt an, interventionsbedingte Veränderungen in EEG-Hirnaktivität als Mittel zur Quantifizierung von Neuroplastizität zu untersuchen. Frühere Studien haben vielversprechende Ergebnisse erbracht. Zum Beispiel ist bei Schlaganfallpatienten die Rekrutierung homologer Hirnregionen mit der Wiederherstellung sensomotorischer Fähigkeiten verbunden. Im Gegensatz dazu haben EEG-Studien zu kognitiven/körperlichen Interventionen und related plasticity gemischte Ergebnisse geliefert. EEG-spektrale Leistungsverschiebungen von hohen zu niedrigeren Frequenzbändern während Demenz wurden berichtet, mit einer Umkehr dieser EEG-Verschiebung sowie verbesserter Kognition nach 6-wöchigem Training bei MCI-Patienten. Gleichzeitig berichten Studien über keine Evidenz, die kognitive Trainingsgewinne mit EEG-Markern verbindet. Dieser Vorschlag baut auf und erweitert frühere Studien, indem regions- und spektralspezifische Hirnaktivierung innerhalb eines "One-Size-Fits-One"-SN-Übungsansatzes zur Quantifizierung von Neuroplastizität untersucht wird.

APPROACH Studienverfahren/-assessments

• Telephone Memory Impairment Screen (MIS): Der MIS ist ein kurzer vier-Punkte-Demenz-Screening, der wahrgenommene und rezente Gedächtnisveränderungen bewertet (Grenzwert ≤ 5, Sensitivität 85%, Spezifität 86%).
• 8-item Dementia Screening Interview (AD8): Der AD8 ist ein 8-Punkte-Demenz-Screening, das Gedächtnis, Orientierung, Urteilsvermögen und Alltagsfunktion testet (Grenzwert ≥ 1, Sensitivität 74%, Spezifität 86%).
• Telephone-based Montreal Cognitive Assessment (T-MoCA): Der T-MoCA testet verschiedene kognitive Domänen einschließlich Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen, Gedächtnis, Sprache und visuell-räumliche/konstruktive Fähigkeiten und zeigt ausreichende psychometrische Eigenschaften als Screening für leichte kognitive Beeinträchtigung (Grenzwert > 17, Sensitivität 72%, Spezifität 59%).
• Floor Maze Test: FMT ist ein ökologisch valider SN-Test, entwickelt vom Forscherteam, und hat sich als Prädiktor für MCI sowie Korrelat mit Alzheimer-Pathologie erwiesen. Teilnehmer werden am Startpunkt positioniert und angewiesen, den Weg zum Ausgang zu finden. Eine feste 15-Sekunden-Planungsperiode wird zur Routenplanung gegeben. Die vom Ende der Planungsperiode bis zum erfolgreichen Ausgang verstrichene Zeit wird aufgezeichnet (immediate maze time [IMT], Sekunden).
• MoBI: navigationsbezogene Modulationen in regionsspezifischer Theta- und Alpha-Leistung während Stehen/Kodieren und Gehen/Navigieren unter Verwendung von block- und ereignisbezogenen (Fersenauftritt) spektralen Analysemethoden, wie in früheren MoBI-Arbeiten detailliert.

Machbarkeitsdomänen und Erfolgskriterien. Ziel 1 strebt an, die Machbarkeit von Methoden und Verfahren für spätere großflächigere Anwendung zu testen. Das Studienteam schlägt einen 10-tägigen Rotationsplan vor, um dreißig ältere Erwachsene in 24 VR-SN-Labyrinthsitzungen über 4 Monate zu trainieren. Ein gestaffeltes Protokoll wird angewendet, mit 15 älteren Erwachsenen (2 Sitzungen innerhalb 10 Tage) trainiert in Monaten 6-9 und 15 älteren Erwachsenen trainiert in Monaten 10-14 dieses 2-Jahres-Vorschlags. Primäre Erfolgskriterien: 1) mindestens 60% aller eligible älteren Erwachsenen können rekrutiert werden und 2) 70% der älteren Erwachsenen können mit dem 10-tägigen Rotationsprogramm trainiert werden (d.h. 378 Sitzungen über 12 Monate). Zusätzlich werden Daten unter Verwendung der von Thabane et.al. vorgeschlagenen Klassifikation gesammelt (siehe Referenzabschnitt). Gemischte Methoden mit quantitativen und qualitativen Maßen zur Machbarkeitsbewertung werden angewendet.

Stichprobe, Rekrutierung und Screening. Eine Zufallsstichprobe älterer Erwachsener (≥65 Jahre) wird durch verschiedene Mittel identifiziert: Informationsmaterialien und Präsentationen im Fort Washington Senior Center und Listen von Freiwilligen früherer Studien am Albert Einstein College of Medicine (Division of Cognitive and Motor Aging). Interessierte werden telefonisch mit "Demenzrisiko"-Grenzwerten entweder beim MIS (>3 bis ≤6) und AD8 (≥1) gescreent. Eingeschriebene Teilnehmer haben ein Spektrum kognitiver Funktionen von normal bis leichte kognitive Beeinträchtigung (T-MoCA ≤ 17). Dies wird mehrfach berücksichtigt: 1. Adjustierung für MCI-Status in Analysen; 2. Adjustierung für T-MoCA-Score; 3. Stratifizierte Analyse nach MCI-Status.

Interventionsprotokoll VR-Labyrinthsitzung 1: Beginn mit individualisierter, persönlicher Einführungssitzung zur Beschreibung und Beantwortung von Fragen zum Protokoll. Teilnehmer testen VR-Brille, EEG-Haube und gewöhnen sich an die VR-Labyrinthaufgabe. VR-SN-MoBI-Sitzung 2 (Baseline): Jede Sitzung dauert 50 Minuten. Anfängliche Labyrinthkomplexität wird auf niedrigstem Level eingestellt (d.h. eine Drehung zum Ziel). Navigationsziele können anywhere im Labyrinth platziert werden, um Navigationskomplexität entsprechend Lernendenbedürfnissen, Ressourcen und Fortschritt zu manipulieren. Ein Labyrinth wird wiederholt, bis fehlerfrei absolviert, danach wird ein neues Labyrinth eingeführt. Viele VR-Labyrinthe sind vorprogrammiert, um sicherzustellen, dass Übung machbar, neuartig und herausfordernd ist, um langfristiges SN-Training zu incentivieren. Eine up-down transformed rule (UDTR) wird zur Komplexitätsanpassung basierend auf Teilnehmerleistung verwendet. Eine three-up/one-down rule, meaning dass für drei aufeinanderfolgende fehlerfreie Labyrinthe verwendet wird, wobei Komplexität durch zusätzliche Drehung zum Ziel angepasst wird und für jeden Fehler die Anzahl der Drehungen zum Ziel um eins reduziert wird. VR-Labyrinthsitzungen 3-23 (kein MoBI): Teilnehmer nehmen an zwei Sitzungen (50 Minuten, inklusive Pausen) innerhalb 10 Tage über 4 Monate teil. VR-SN-MoBI-Sitzungen 12 & 24: Teilnehmer werden im VR-Labyrinth trainiert, während MoBI aufgezeichnet wird.

Sicherheit Teilnahme an immersiver Virtual Reality kann bei einigen Personen Übelkeit und Schwindel verursachen. Zur Sicherheitsgewährleistung wird der Forschungsassistent stets neben dem Teilnehmer stehen, um ihn während der Bewegung im leeren Raum zu sichern. Pausen nach jedem gelernten Labyrinth werden empfohlen. Kontinuierliche VR-Exposition wird auf maximal 10 Minuten begrenzt, um Teilnehmern die Rückkehr zur physischen Welt zu ermöglichen. Eine aktuelle Metaanalyse bei MCI/Demenz-Patienten in VR-Interventionen berichtete keine signifikante Zunahme unerwünschter Effekte für VR-Protokolle. Alle Interventionen finden in medizinischen Einrichtungen statt.

EXPERIMENTAL APPROACH

Details zu Ziel 1 werden nur referenziell bereitgestellt, um einen umfassenden Studienbericht zu gewährleisten. Die Registrierung dieses Vorschlags in ClinicalTrials.gov bezieht sich ausschließlich auf Ziel 2.

Ziel 1: Machbarkeit des VR-SN-Labyrinthtrainings bestimmen Begründung: Vorläufige Ergebnisse zur Machbarkeit von VR-SN-Übungen für nicht demente ältere Erwachsene helfen, das Protokoll für eine zukünftige randomisierte klinische Studie zu optimieren.

Ziel 2: Traininginduzierte Neuroplastizität bei älteren Erwachsenen nach VR-SN-Labyrinthtraining explorieren Begründung: Hypothesen sind, dass VR-SN-Labyrinthtraining die für das Floor-Labyrinth benötigte Zeit reduziert und Modulationen von Theta/Alpha-Leistung erhöht; Floor-Labyrinthzeit korreliert mit Theta/Alpha-Leistungsveränderung.