Udarbejdelse af en Protokol for Rumlig Navigationsintervention Baseret på Regionsspecifik Hjerneaktivering for Let Kognitiv Svækkelse (SNav)

Specifikke mål: Da der endnu ikke findes en kur, er livsstilsinterventioner for at forsinke debut af Alzheimers sygdom og relaterede demenssygdomme afgørende. Op til en tredjedel af demenstilfælde kan muligvis forebygges ved at engagere sig i beskyttende adfærd, såsom at forblive kognitivt aktiv, ifølge observationsdata. Alligevel når kognitiv træningsprotokoller for at forsinke debut ofte ikke målet. Undersøgerteamet formoder, at udformning af en intervention baseret på specifikke målinger fra hjerneregioner, der understøtter kognition, vil give bedre resultater.

Dette pilotprojekt fokuserer på rumlig navigation (SN), evnen til at bevæge sig gennem velkendte/ukendte omgivelser, som er særligt velegnet som mål for tidlig intervention. Vanskeligheder med at danne nye og opretholde gamle rumlige erindringer er et almindeligt og tidligt tegn på Alzheimers sygdom og kan føre til desorientering og afhængighed i udførelsen af daglige aktiviteter. Tau- og amyloid-beta-akkumulation begynder i regioner, der understøtter SN, såsom mediotemporalcortex og posterior parietale cortex. Selvom SN-vanskeligheder udgør et vigtigt mål, er der få kliniske forsøg rettet mod SN. Mange forsøg er computer- eller virtual reality-baserede, hvor deltagerne bruger en håndholdt enhed til at træne SN. En væsentlig begrænsning ved disse træningsmetoder er, at de fratager deltagerne bevægelsesrelateret sensorisk og kinematisk information under aktiv navigation.

For at overvinde denne begrænsning er der udviklet en fuldt immersiv virtual reality (VR) labyrint, hvor deltagerne træner deres navigations evner. Vigtigst er, at labyrintdesignet er baseret på specifikke bidrag fra mediotemporalcortex, posterior parietale cortex og retrosplenial kompleks i SN. For at kvantificere regionsspecifikke bidrag anvendte undersøgerteamet Mobile Brain Body Imaging (MoBI) til synkront at registrere kropsbevægelse med EEG for at registrere og analysere hjerneaktivitet på kildeniveau under aktiv bevægelse gennem rummet. Labyrinten er designet til at opdele læring i to adskilte perioder: 1) Stå/Enkod labyrinten fra fugleperspektiv for at inducere allocentrisk rumlig kodning (dvs. uafhængig af navigatørens position/retning) og 2) Gå/Naviger labyrinten med rejste vægge, så kun korridorer/kryds er synlige under gang for at inducere egocentrisk rumlig kodning (dvs. navigatørafhængig; drej til venstre ved næste kryds). Evidens tyder på, at mediotemporalcortex er involveret i allocentrisk og posterior parietale cortex i egocentrisk rumlig kodning, hvor retrosplenial komplekset integrerer på tværs af allo- og egocentriske mentale rammer. Ved hjælp af MoBI vil studieteamet identificere og spore interventionsrelaterede ændringer i hjerneaktivering under allo- og egocentrisk rumlig kodning. 30 hjemmeboende ældre uden demens vil blive rekrutteret til en personaliseret, superviseret, enarmet klinisk forsøgs SN-intervention bestående af 24 sessioner. VR-labyrinter øges gradvist i kompleksitet baseret på den enkelte deltagers fremskridt. Risiko for demens vil blive bestemt med cut-off scores på validerede telefonbaserede screenere.

Mål 1: Fastlægge gennemførligheden af en personaliseret Virtual Reality-Rumlig Navigation (VR-SN) labyrinttræningsprotokol. Gennemførligheden af VR-SN labyrintprotokollen til træning af ældre uden demens vil blive undersøgt. Gennemførlighedsmetrics, inklusive rekrutteringskilder, implementering (dvs. gennemførelsesrater for interventionssessioner), fastholdelsesrater, acceptabilitet (post-studie interviews) og sikkerhed (overvågning af bivirkninger) vil blive vurderet ved hjælp af en blanding af kvalitative og kvantitative vurderingsværktøjer.

Mål 2: Udforske træningsinduceret neuroplasticitet hos ældre, der deltager i VR-SN-øvelser. Validerede neuroplasticitetsadfærdsmæssige (Floor Maze test, FMT) og neurofysiologiske (MoBI) mål beskrives i udfaldsmålsektionerne. FMT er en 7x10-fods labyrint tapet på gulvet og måler den tid, det tager at navigere labyrinten, som studieteamet har valideret som en robust prædiktor for kognitiv svækkelse, og som studier har knyttet til Alzheimer-patologi. Neurofysiologiske udfald er baseret på tidligere VR-SN MoBI-målinger opnået hos unge voksne. Hypotese 2a: VR-SN træning vil forbedre præstationen på FMT. Hypotese 2b: VR-SN træning vil øge modulationer af retrosplenial theta power under Stå/Enkod og posterior parietal alpha power under Gå/Naviger perioder. Hypotese 2c: Øget modulation i theta/alpha power vil korrelere med forbedring i Floor maze testen.

VR er en One-Size-Fits-One tilgang: VR har vist sig effektiv til at hjælpe patienter med grovmotoriske og balancevanskeligheder, posttraumatisk stressforstyrrelse og kognitiv svækkelse. VR's alsidighed muliggør generering af forskellige sæt kontrollerede/sikre scenarier designet specifikt til en patients behov. Dette studiums VR SN-tilgang faciliterer vedvarende læring over tid gennem nyskabelse (dvs. nye labyrinter kan skabes til hver session), passende udfordring (dvs. labyrintkompleksitet kan tilpasses deltagerens fremskridt) og positiv feedback (dvs. at nå labyrintens mål). Deltagere rapporterer ofte, at de nyder de spilagtige labyrintøvelser, som er afgørende for at opretholde motivationen. Undersøgerteamet argumenterer for, at denne VR-protokol med fokus på rumlig navigation kan vise sig klinisk signifikant, meget ligesom tidligere VR-interventioner, der gav højere gevinster sammenlignet med ikke-VR-interventioner. At give deltagerne mulighed for aktivt at bevæge sig og navigere i virtuel rum (VR SN) mens relateret hjerneaktivering registreres (VR SN MoBI) vil øge videnskabelig rigor og adressere tidligere mangler (f.eks. navigation på stedet). Sammenlignet med alternative billeddanningsmetoder (f.eks. MRI, PET) er EEG low-tech, fuldt portabelt og omkostningseffektivt. I sidste ende kan dette retfærdiggøre en ambulant EEG-protokol, der almindeligvis anvendes i kliniske settinger.

Innovation: SN engagerer rumlige (f.eks. allo/egocentrisk rumlig kodning) og ikke-rumlige kognitive (f.eks. opmærksomhed) evner. Desuden kræver SN integration og fleksibelt skift mellem allocentriske og egocentriske mentale rammer. Hvis den innovative og nye VR-SN MoBI labyrintprotokol udvikles og med succes fastlægger regionsspecifik hjerneaktivering associeret med allo- og egocentrisk enkodning, vil dette muliggøre afdækning af det komplekse samspil af kognitive processer, der fører til desorientering og manglende evne til at navigere i velkendte og ukendte omgivelser. Differentiering og genkendelse af specifikke bidrag kan føre til individualiserede målrettede træningsprotokoller til at tackle rumlige og ikke-rumlige processer, samt problemer med rumlig kodning relateret til skift/integration af allocentriske og egocentriske mentale rammer. Sporing af pre/post interventionsændringer i regionsspecifik hjerneaktivering af SN vil give nye kandidatmarkører for neuroplasticitet, der kan testes og bruges som kvantifikatorer (f.eks. varighed, frekvens, kompleksitet) til at udvikle bedre intervention mod kognitiv nedgang og demens.

Neuroplasticitet baseret på antagelsen om, at engagement i udfordrende mentale øvelser (f.eks. SN) giver større beskyttelse til respektive hjerneregioner (f.eks. medial temporalcortex) og/eller fører til rekruttering af nye hjerneregioner under opgaveudførelse, søger studieteamet at undersøge interventionsrelaterede ændringer i EEG-hjerneaktivering som et middel til at kvantificere neuroplasticitet. Tidligere studier har givet nogle lovende resultater. For eksempel er rekruttering af homologe hjerneregioner hos slagtilfaldspatienter relateret til genvinding af sensorimotoriske evner. Derimod har EEG-studier, der undersøger kognitive/fysiske interventioner og relateret plasticitet, givet blandede resultater. EEG spektral power skift fra høje til lavere frekvensbånd under demens er blevet rapporteret med en vendning i dette EEG-skift samt forbedret kognition efter 6 ugers træning hos patienter med MCI. Samtidig rapporterer studier ingen evidens, der knytter kognitive træningsgevinster til EEG-markører. Dette forslag bygger videre på og avancerer tidligere studier ved at undersøge regions- og spektralspecifik hjerneaktivering inden for en One-Size-Fits-One SN-øvelsestilgang for at kvantificere neuroplasticitet.

TILGANG Studieprocedurer/vurderinger

• Telefonisk Memory Impairment Screen (MIS): MIS er en kort fire-punkts demensscreening, der vurderer opfattede og nylige ændringer i hukommelse (cut score ≤ 5, sensitivitet 85%, specificitet 86%).
• 8-punkts Dementia Screening Interview (AD8): AD8 er en 8-punkts demensscreening, der tester hukommelse, orientering, dømmekraft og daglig funktion (cut score ≥ 1, sensitivitet 74%, specificitet 86%).
• Telefonbaseret Montreal Cognitive Assessment (T-MoCA): T-MoCA tester forskellige kognitive domæner inklusive opmærksomhed, eksekutive funktioner, hukommelse, sprog og visuospatiale/konstruktionelle færdigheder og demonstrerer tilstrækkelige psykometriske egenskaber som en screening for mild kognitiv svækkelse (cut score > 17, sensitivitet 72%, specificitet 59%).
• Floor Maze Test: FMT er en økologisk valid test af SN udviklet af undersøgerteamet og har vist sig at forudsige MCI samt korrelere med Alzheimer-patologi. Deltagere vil blive placeret ved indgangspunktet og instrueret i at finde vej til udgangspunktet. En fast 15-sekunders planlægningsperiode vil blive givet til at planlægge ruten. Tiden, der er forløbet fra slutningen af planlægningsperioden til vellykket udgang, vil blive registreret (umiddelbar labyrinttid [IMT], sekunder).
• MoBI: navigationsrelaterede modulationer i regionsspecifik theta og alpha power under Stå/Enkod og Gå/Naviger perioder ved hjælp af blok- og hændelsesrelateret (hæl-slag) spektralanalyse tilgange som detaljeret i tidligere MoBI-arbejde.

Gennemførlighedsdomæner og benchmarks for succes. Mål 1 søger at teste gennemførligheden af metoder og procedurer til senere brug på større skala. Studieteamet foreslår en 10-dages rotationsplan for at træne tredive ældre, der deltager i 24 VR SN labyrintsessioner over en periode på 4 måneder. En forskudt protokol vil blive anvendt, hvor 15 ældre (2 sessioner inden for 10 dage) trænes i måned 6-9 og 15 ældre trænes i måned 10-14 af dette 2-årige forslag. Primære kriterier for at bestemme succes: 1) mindst 60% af alle berettigede ældre kan rekrutteres og 2) 70% af ældre kan trænes med den roterende 10-dages program (dvs. 378 sessioner over 12 måneder). Derudover vil data ved hjælp af den klassifikation, der foreslås af Thabane et.al. (se Referenceafsnit) blive indsamlet. Blandede metoder ved hjælp af kvantitative og kvalitative mål til at vurdere gennemførlighed vil blive anvendt.

Stikprøve, rekruttering og screening. En tilfældig stikprøve af ældre (≥65 år) vil blive identificeret gennem forskellige midler: informationsmaterialer og præsentation på Fort Washington Senior Center og lister over frivillige, der deltog i tidligere studier på Albert Einstein College of Medicine (Division of Cognitive and Motor Aging). De, der udtrykker interesse, vil blive screener over telefonen ved hjælp af 'demens-risiko' cut-scores på enten MIS (>3 til ≤6) og AD8 (≥1). Deltagere, der indskrives, vil have et spektrum af kognitiv funktion fra normal til Mild Kognitiv Svækkelse (T-MoCA ≤ 17). Dette vil blive taget højde for på flere måder. 1. Justering for MCI-status i analysen; 2. Justering for T-MoCA score; 3. Udførelse af stratificeret analyse efter MCI-status.

Interventionsprotokol VR labyrintsession 1: Start med en individualiseret, ansigt-til-ansigt introduktionssession for at beskrive og besvare spørgsmål om protokollen. Deltagere vil teste VR-brillerne, EEG-hatten og blive bekendt med VR-labyrintopgaven. VR-SN MoBI session 2 (baseline): Hver session varer 50 minutter. Indledende labyrintkompleksitet vil blive sat på det laveste niveau (dvs. én drejning for at nå målet). Navigationsmål kan placeres hvor som helst i labyrinten for at manipulere navigationskompleksitet i overensstemmelse med deltagerens behov, ressourcer og fremskridt. En labyrint vil blive gentaget, indtil den udføres uden fejl, hvorefter en ny labyrint introduceres. Mange VR-labyrinter er forprogrammerede for at sikre, at øvelsen er gennemførlig, ny og udfordrende for at incitamentere til langsigtet SN-træning. En op-ned transformeret regel (UDTR) vil blive brugt til at justere kompleksitet baseret på en deltagers præstation. En tre-op/en-ned regel, hvilket betyder, at for tre på hinanden følgende fejlfrie labyrinter vil blive brugt, hvor kompleksiteten vil blive justeret ved at introducere en yderligere drejning-til-mål og for enhver fejl vil antallet af drejninger reduceres for at nå målet med én. VR labyrintsessioner 3-23 (ingen MoBI): Deltagere deltager i to sessioner (50 minutter, inklusive pauser) inden for 10 dage over en 4-måneders periode. VR-SN MoBI sessioner 12 & 24: Deltagere trænes på VR-labyrinten mens MoBI registreres.

Sikkerhed Deltagelse i immersiv virtual reality kan forårsage kvalme og svimmelhed hos nogle personer. For at sikre sikkerhed vil forskningsassistenten være ved deltagerens side for at spotte deltagere, mens de vandrer gennem tomt rum for at sikre sikkerhed. Pauser efter hver indlært labyrint opfordres. Vedvarende eksponering for VR vil være begrænset til maksimalt 10 minutter for at tillade deltagere at genengagere sig med den fysiske verden. En ny metaanalyse hos patienter med MCI/demens, der deltog i VR-interventioner, rapporterede ingen signifikant stigning i bivirkninger for VR-protokoller. Alle interventioner udføres på medicinske faciliteter.

EKSPERIMENTEL TILGANG

Detaljer vedrørende Mål 1 er leveret kun til reference for at sikre en omfattende redegørelse for studiet. Registreringen af dette forslag på ClinicalTrials.gov vedrører udelukkende Mål 2.

Mål 1: Fastlægge gennemførligheden af VR-SN labyrinttræningen Begrundelse: Indsamling af foreløbige resultater om gennemførligheden af VR-SN-øvelser for ældre uden demens vil hjælpe med at optimere protokollen til et fremtidigt randomiseret klinisk forsøg.

Mål 2: Udforske træningsinduceret neuroplasticitet hos ældre efter en VR-SN labyrinttræning Begrundelse: Hypoteser er, at VR-SN labyrinttræning reducerer den tid, det tager at navigere Floor labyrinten og øger modulationer af theta/alpha power; Floor labyrinttid er korreleret med theta/alpha powerændring.