関節リウマチ発作の管理における経口ステロイドと筋注ステロイドの比較：実用的無作為化臨床試験 (STORM-RA)

背景 関節リウマチ（RA）は、患者の生活の質に深刻な影響を与える可能性のある慢性炎症性疾患であり、急性増悪が主要な課題となっている（1）。 これらの増悪は、痛み、腫れ、機能制限を引き起こし、身体的および精神的健康の両方に影響を与え、治療の強化や長期的な合併症を引き起こすことが多い（2,3）。 頻発するにもかかわらず、特にグルココルチコイド（GC）療法に関する最適な管理戦略の理解にはギャップがある。

現在のガイドラインでは、経口グルココルチコイド（PO GC）が標準治療として推奨されており、通常は漸減療法として行われるが、筋肉内（IM）注射も実際に使用されている（4,5）。 しかし、それらの短期有効性、安全性、患者体験の直接比較はない。 このエビデンスがないため、特に増悪の重症度や疾患活動性に関して、どの方法が個々の患者に最も適しているかについて、臨床医はガイダンスを欠いている。

RA増悪中の患者体験を理解することは、臨床意思決定を導く上で重要である。 疾患活動性スコア（DAS28）などの疾患活動性測定は、治療反応を評価するためによく使用されるが、増悪中の患者の生活体験の全容を捉えていない。 痛み、疲労、全体的な健康状態を含む患者報告アウトカム（PRO）は、患者が自分の状態や治療効果をどのように認識しているかを理解する上で不可欠である（6）。 PROを臨床試験や実践に組み込むことは、治療反応のより包括的な視点を提供するだけでなく、これらの主観的体験を従来の客観的な疾患活動性測定と一致させるのに役立つ（7）。 したがって、異なるGC治療がPROに与える影響を評価することは、RA増悪を管理し、患者アウトカムを改善するための最も効果的なアプローチを決定する上で不可欠である。

本研究は、急性RA増悪管理におけるIM対POステロイドの比較研究を実施し、患者報告アウトカム（PRO）に焦点を当てることで、このギャップに対処することを目的とする。 PROを従来の疾患活動性評価とともに組み込むことで、本研究は、異なる治療戦略が臨床的および患者中心のアウトカムの両方にどのように影響するかについて包括的な理解を提供する。 この患者焦点型アプローチは、治療ガイドラインに大きく影響し、RA増悪の全体的な管理を改善する可能性がある。

目的：IM対PO GCがRA増悪の患者報告症状を改善する効果を比較すること。

目標：増悪を経験している確立されたRA患者において、以下を目指す：

1. IM GC投与が、RA増悪症状の改善において、PO GC投与に劣らないかどうかを評価する。
2. 増悪を経験しているRA患者における臨床的有効性、機能的改善、治療満足度、副作用の点で、IMとPO GCの間の差異を評価する。
3. RA増悪に対するIM対PO GC使用に関する態度、選好、治療優先順位を質的に分析する。

仮説：単回IM GC投与が、RA-FQスコアで測定される急性RA増悪症状の改善において、PO療法に劣らないと仮説を立てる。 両群間の疾患活動性スコア改善に大きな差異は期待しないが、IM投与は累積ステロイド曝露が低いことで利点を提供し、安全性プロファイルを改善する可能性があると予想する。 さらに、21日間の毎日のPO療法と比較して、一度きりの医師による治療の利便性から、IMアプローチにより高い患者満足度と選好が期待される。

研究アプローチ／方法論と理論的根拠

プロジェクトデザイン これは3年間の前向き、実用的、非劣性、無作為化比較試験（RCT）となる。 理想的な条件下で介入を評価する従来の説明的RCTとは異なり、我々の実用的デザインは実世界の実践を反映し、結果の外的妥当性を高める（8）。 さらに、試験内試験（SWAT）が実施され、RA増悪の管理に関する患者の視点を探る半構造化インタビューに参加する20名の患者（各群10名）のサブグループが含まれる。 この非劣性研究デザインは、単回IM GC投与がRA増悪症状改善においてPO GCに劣らないという我々の仮説に基づいている。

研究対象集団 トロント大学の5つのリウマチ科クリニックから、ACR/EULAR 2010分類基準を満たし、確立されたRA診断があり、増悪を経験している18歳以上の成人患者を募集する（9）。 関節腫脹≥3関節および関節圧痛≥3関節として定義されるRA増悪の症状があり、治療リウマチ専門医が全身性GCを処方するであろう連続した患者を含める。

研究介入

以下の介入を1:1で無作為化することを提案する：

• PO GC群：プレドニゾン15 mg/日を1週間、その後5 mg/日ずつ7日ごとに減量し、完全に中止するまで継続
• IM GC群：単回120 mg IMメチルプレドニゾロン

本研究の実用的性質を考慮し、治療リウマチ専門医は、介入実施後いつでも、ルーチンケアの一部として、いかなるDMARD療法または非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の用量を調整、切り替え、変更する柔軟性を持つ。

無作為化 計算されたサンプルサイズは各群101名の患者である。 約10%の脱落を想定し、220名の患者を募集することを目指す。 選択バイアスを最小化するため、5施設内でランダムブロックサイズのブロック無作為化を使用する（10）。

主要評価項目 主要評価項目は、GC療法がRA増悪体験に与える影響に焦点を当てる。 増悪中の痛み、疲労、機能制限を評価するため、OMERACT RA Flare Groupが2016年に開発した5項目の質問票である関節リウマチ増悪質問票（RA-FQ）を使用する。 RA-FQは内容、表面妥当性、構成概念妥当性について検証され、変化に対する感度を示している（11,12）。

副次評価項目。 RA試験で標準的なエンドポイントである追加のアウトカムを探索する。 これらは、GC治療に関する臨床的有効性、安全性、患者体験に関する洞察を提供する。

1. 6週時点の臨床疾患活動性指数（CDAI）の差：RA-FQがRAのGC試験で広く研究されていないため、臨床反応のアンカーを提供するためにRA疾患活動性を評価する。
2. グルココルチコイド有害作用：有害事象（AE）に関するデータは、6週時点で医師報告により収集される。
3. 6週から12週間の全身性GC使用：IMおよびPO経路のGC投与が、6週間の試験期間を超えてGC使用を最小化する利点を提供するかどうかを評価する。
4. 6週時点の薬剤治療満足度質問票（TSQM）の差：以前のRA研究で使用されたPROであるTSQM v1.4は、治療に対する患者満足度を測定する（13）。
5. 健康評価質問票障害指数（HAQ-DI）：HAQ-DIは、その強力な心理測定的特性と疾患活動性に対する反応性から、治療間の機能的変化を捕捉する（14）。
6. 質的研究アウトカム：質的要素は、増悪管理におけるIM対PO GCに関する患者の視点を探る。 質的記述を使用し、参加者間で共通のテーマを特定し、臨床実践に情報を提供する（15）。 概念的テーマ飽和を達成するため、20名の参加者（各群10名）を募集することを目指す。

解析計画

サンプルサイズ 主要アウトカムのサンプルサイズは、IM群とPO群間の6週時点のRA-FQスコア変化における非劣性に基づいて計算した。 CATCHデータが示すRA-FQ改善10.0±14.2（未発表）を使用し、FDAガイドラインに従い非劣性マージンを-5.0に設定した（16）。 80%の検出力とα=0.05で、各群101名の患者が必要である。 10%の脱落を考慮し、220名の患者を募集することを目指す。

統計解析 患者の人口統計学的および臨床的特徴（年齢、性別、人種、RF/CCP陽性、疾患および増悪期間、既往DMARD/NSAID使用、併存疾患、骨びらん、CRP）を無作為化群ごとに要約し比較する。 主要アウトカム（RA-FQスコア）については、ANCOVA線形モデルがベースラインRA-FQスコア、NSAIDおよびDMARD使用、研究施設を調整する（17）。 実用的試験デザインを考慮し、NSAIDおよびDMARD使用は許可され、潜在的交絡因子として調整される。 意向治療解析が使用され、プロトコル解析が感度解析として行われる。 副次アウトカム（CDAI、TSQM、12週までに追加GC使用、HAQ-DI、有害作用）は記述的に比較される。 質的要素は、RA増悪治療（IM対PO GC）に関する患者の体験を捕捉するため記述的分析を使用し、解釈を最小限に抑え、帰納的、解釈主義的アプローチに基づく（15）。 これは、増悪管理に関する患者の選好に関する洞察を提供する。

新たな知見を生み出す可能性 患者体験は、RA増悪管理および治療評価の中心にある。 したがって、この提案研究プロジェクトの焦点は、患者の増悪体験に向けられ、主要および副次アウトカムの両方でPROの使用を組み込むとともに、増悪治療に関するRA患者の選好、特にステロイド使用に焦点を当てた患者の視点を明らかにするため、試験内試験デザインの質的研究を追加的に採用する。 様々なGC製剤および用量の比較効果を評価することは、安全性と有効性を最適化するためのGCの好ましい経路および用量に関する現在の臨床実践の知識ギャップに対処するのに役立つ。

さらに、この研究の意義は直接的なアウトカムを超えている。 それは、学術ネットワーク内で実用的臨床試験を実施する実現可能性を評価し、臨床医、研究者、患者パートナーの洞察を組み合わせる。 この研究から得られた教訓が、実世界設定で他の臨床的に関連するリウマチ学の疑問に答えるために適用されることを期待する。 多くの試験が併存疾患のある患者を除外するか、新規療法のテストに限定されているため、このフレームワークは「実際の患者」に影響を与える「実際の問題」をテストする機会を提供する。

RAおよび関連する増悪の世界的な有病率、並びにGC投与の最適経路に関する継続的な議論を考慮すると、我々の知見はかなりの国際的関連性を持つ。 この研究は、増悪管理のパラダイムを再形成し、世界中のRA治療への将来のアプローチを革新する可能性がある。

参考文献

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