Пероральное применение стероидов по сравнению с внутримышечным для контроля обострений ревматоидного артрита: Прагматическое рандомизированное клиническое исследование (STORM-RA)

Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое воспалительное заболевание, которое может серьезно повлиять на качество жизни пациентов, при этом острые обострения представляют собой серьезную проблему (1). Эти обострения приводят к боли, отеку и функциональным ограничениям, влияя как на физическое, так и на эмоциональное благополучие, и часто приводят к усилению терапии и долгосрочным осложнениям (2,3). Несмотря на их частоту, существует пробел в понимании оптимальных стратегий лечения, особенно в отношении терапии глюкокортикоидами (ГК).

Современные рекомендации рекомендуют пероральные глюкокортикоиды (ПО ГК) в качестве стандартного лечения, обычно в виде снижающейся схемы, но внутримышечные (ВМ) инъекции также используются на практике (4,5). Однако нет прямого сравнения их краткосрочной эффективности, безопасности и опыта пациентов. Без этих данных клиницисты не имеют руководства о том, какой метод лучше подходит для отдельных пациентов, особенно с учетом тяжести обострения и активности заболевания.

Понимание опыта пациентов во время обострений РА имеет решающее значение для принятия клинических решений. Хотя измерения активности заболевания, такие как индекс активности заболевания (DAS28), обычно используются для оценки ответа на лечение, они не охватывают весь спектр переживаний пациента во время обострения. Результаты, о которых сообщают пациенты (PRO), включая боль, усталость и общее самочувствие, неотъемлемы для понимания того, как пациенты воспринимают свое состояние и эффективность лечения (6). Включение PRO в клинические испытания и практику не только предоставит более целостное представление о реакции на лечение, но и поможет согласовать эти субъективные переживания с традиционными объективными показателями активности заболевания (7). Таким образом, оценка влияния различных методов лечения ГК на PRO необходима для определения наиболее эффективного подхода к лечению обострений РА и улучшения исходов для пациентов.

Это исследование направлено на восполнение этого пробела путем проведения сравнительного исследования ВМ и ПО стероидов для лечения острых обострений РА с акцентом на результаты, о которых сообщают пациенты (PRO). Включив PRO наряду с традиционными оценками активности заболевания, это исследование предоставит всестороннее понимание того, как различные стратегии лечения влияют как на клинические, так и на ориентированные на пациента исходы. Этот ориентированный на пациента подход может значительно повлиять на рекомендации по лечению и улучшить общее лечение обострений РА.

Цель: Сравнить эффективность ВМ и ПО ГК в улучшении симптомов обострений РА, о которых сообщают пациенты.

Задачи: У пациентов с установленным РА, испытывающих обострение, мы стремимся:

1. Оценить, является ли введение ВМ ГК не уступающим введению ПО ГК в улучшении симптомов обострения РА.
2. Оценить различия между ВМ и ПО ГК с точки зрения клинической эффективности, функциональных улучшений, удовлетворенности лечением и побочных эффектов у пациентов с РА, испытывающих обострения.
3. Качественно проанализировать отношение, предпочтения и приоритеты лечения относительно использования ВМ и ПО ГК для обострений РА

Гипотезы: Мы предполагаем, что однократная доза ВМ ГК будет не уступающей схеме ПО для улучшения симптомов острого обострения РА, измеряемых по шкале RA-FQ. Хотя мы не ожидаем значительных различий в улучшении показателей активности заболевания между группами, мы предполагаем, что введение ВМ может иметь преимущества за счет более низкого кумулятивного воздействия стероидов, потенциально улучшая профиль безопасности. Кроме того, мы ожидаем более высокой удовлетворенности и предпочтения пациентов к подходу ВМ, учитывая удобство однократного лечения, проводимого врачом, по сравнению с 21-дневным ежедневным режимом ПО.

Подход/Методология исследования и обоснование

Дизайн проекта Это будет 3-летнее, проспективное, прагматичное, не уступающее, рандомизированное контролируемое исследование (РКИ). В отличие от традиционных объяснительных РКИ, которые оценивают вмешательства в идеальных условиях, наш прагматичный дизайн отражает реальную практику для повышения внешней валидности наших результатов (8). Кроме того, будет проведено Исследование внутри испытания (SWAT), включающее подгруппу из 20 пациентов (10 на группу), которые примут участие в полуструктурированных интервью для изучения взглядов пациентов на лечение обострений РА. Этот дизайн не уступающего исследования основан на нашей гипотезе, что однократная доза ВМ ГК не уступает ПО ГК для улучшения симптомов обострения РА.

Исследуемая популяция Взрослые пациенты в возрасте ≥18 лет, соответствующие классификационным критериям ACR/EULAR 2010 с установленным диагнозом РА и испытывающие обострение, будут набраны из пяти ревматологических клиник Университета Торонто (9). Мы включим последовательных пациентов с симптомами обострения РА, определяемыми как ≥3 припухших и ≥3 болезненных суставов, для которых лечащий ревматолог в противном случае назначил бы системные ГК.

Вмешательства в исследовании

Следующие вмешательства предлагается рандомизировать в соотношении 1:1:

• Группа ПО ГК: Преднизолон 15 мг/день в течение недели, с уменьшением на 5 мг/день каждые 7 дней до полного прекращения
• Группа ВМ ГК: Однократная доза 120 мг ВМ метилпреднизолона

Учитывая прагматичный характер этого исследования, лечащие ревматологи будут иметь гибкость в корректировке, смене или изменении доз любой терапии БПВП или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в рамках рутинного ухода в любой момент после проведения вмешательства.

Рандомизация Наш расчетный размер выборки составит 101 пациент на группу. Предполагая приблизительно 10% отсева, мы планируем набрать 220 пациентов. Мы будем использовать блочную рандомизацию в 5 центрах с случайными размерами блоков для минимизации селекционной предвзятости (10).

Первичный показатель исхода Первичный показатель исхода будет сосредоточен на влиянии терапии ГК на опыт обострения РА. Мы будем использовать Анкету обострения ревматоидного артрита (RA-FQ), 5-пунктовый опросник, разработанный Группой по обострениям РА OMERACT в 2016 году, для оценки боли, усталости и функциональных ограничений во время обострения. RA-FQ был валидирован по содержанию, лицовой валидности, конструктная валидность показывает чувствительность к изменениям (11,12).

Вторичные показатели исхода. Мы исследуем дополнительные исходы, которые являются стандартными конечными точками в испытаниях РА. Они предоставят информацию о клинической эффективности, безопасности и опыте пациентов с лечением ГК.

1. Разница в Индексе клинической активности заболевания (CDAI) через 6 недель: Это позволит оценить активность заболевания РА для предоставления клинического якоря ответа, поскольку RA-FQ не был широко изучен в испытаниях ГК для РА.
2. Побочные эффекты глюкокортикоидов: Данные о нежелательных явлениях (НЯ) будут собраны через отчет врача на 6-й неделе.
3. Использование системных ГК между 6 и 12 неделями: Мы оценим, предлагают ли пути введения ГК ВМ и ПО преимущества в минимизации использования ГК за пределами 6-недельного периода испытания.
4. Разница в Опроснике удовлетворенности лечением лекарственными средствами (TSQM) через 6 недель: TSQM v1.4, PRO, используемый в предыдущих исследованиях РА, измерит удовлетворенность пациентов лечением (13).
5. Индекс инвалидности Опросника оценки здоровья (HAQ-DI): HAQ-DI зафиксирует функциональные изменения между терапиями, учитывая его надежные психометрические свойства и чувствительность к активности заболевания (14).
6. Исход качественного исследования: Качественный компонент исследует взгляды пациентов на ВМ и ПО ГК для лечения обострений. Используя качественное описание, мы определим общие темы среди участников для информирования клинической практики (15). Мы планируем набрать 20 участников (10 на группу) для достижения концептуального тематического насыщения.

Аналитический план

Размер выборки Мы рассчитали размер выборки для первичного исхода на основе не уступаемости в изменениях баллов RA-FQ через 6 недель между группами ВМ и ПО. Используя данные CATCH, показывающие улучшение RA-FQ на 10,0±14,2 (неопубликованные), мы установили границу не уступаемости -5,0 в соответствии с рекомендациями FDA (16). С мощностью 80% и альфа 0,05 необходимо 101 пациент на группу. Учитывая 10% отсев, мы планируем набрать 220 пациентов.

Статистический анализ Демографические и клинические характеристики пациентов будут обобщены и сравнены по группам рандомизации, включая возраст, пол, расу, позитивность РФ/АЦЦП, продолжительность заболевания и обострения, предыдущее использование БПВП/НПВП, сопутствующие заболевания, эрозии и СРБ. Для первичного исхода (баллы RA-FQ) модель линейного ANCOVA скорректирует исходные баллы RA-FQ, использование НПВП и БПВП, и место исследования (17). Учитывая прагматичный дизайн испытания, использование НПВП и БПВП будет разрешено и скорректировано как потенциальные искажающие факторы. Будет использован анализ по намерению лечить, с анализом по протоколу в качестве анализа чувствительности. Вторичные исходы (CDAI, TSQM, дополнительные ГК к 12 неделям, HAQ-DI и побочные эффекты) будут сравниваться описательно. Качественный компонент будет использовать описательный анализ для захвата опыта пациентов с лечением обострений РА (ВМ и ПО ГК), сохраняя минимальную интерпретацию и основанный на индуктивном, интерпретативном подходе (15). Это предоставит информацию о предпочтениях пациентов в лечении обострений.

Потенциал для создания новых знаний Опыт пациента находится в эпицентре лечения обострений РА и оценки терапии. Поэтому фокус этого предлагаемого исследовательского проекта будет направлен на опыт обострения пациента, включая использование PRO в его первичных и вторичных исходах, а также дополнительно применяя дизайн качественного исследования внутри испытания для освещения взглядов пациентов на предпочтения людей, живущих с РА, относительно лечения обострений, с акцентом на использование стероидов. Оценка сравнительной эффективности различных форм и доз ГК поможет устранить пробелы в знаниях в текущей клинической практике относительно предпочтительного пути и дозировки ГК для оптимизации безопасности и эффективности.

Кроме того, значимость этого исследования выходит за рамки его прямых исходов. Оно оценит осуществимость проведения прагматического клинического испытания в академической сети, объединяя взгляды клиницистов, исследователей и партнеров-пациентов. Мы надеемся, что уроки, извлеченные из этого исследования, могут быть применены для ответа на другие клинически значимые ревматологические вопросы в реальных условиях. Учитывая, что многие испытания исключают пациентов с сопутствующими заболеваниями или ограничиваются тестированием новых терапий, эта структура предоставляет возможность тестировать «реальные проблемы», затрагивающие «реальных пациентов».

Учитывая глобальную распространенность РА и связанных с ним обострений, наряду с продолжающимися дебатами о оптимальном пути введения ГК, наши выводы имеют значительную международную релевантность. Это исследование имеет потенциал изменить парадигмы в лечении обострений, потенциально революционизируя будущие подходы к лечению РА во всем мире.

Литература

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Ревматоидный артрит. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001.
2. Flurey CA, Morris M, Richards P, Hughes R, Hewlett S. Это как жонглирование: взгляды пациентов с ревматоидным артритом на повседневную жизнь и обострения при текущих режимах лечения. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr;53(4):696-703.
3. Alten R, Pohl C, Choy EH, Christensen R, Furst DE, Hewlett SE, et al. Разработка конструкции для оценки обострений при ревматоидном артрите: концептуальный отчет рабочей группы по определению обострений РА OMERACT. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1745-50.
4. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита синтетическими и биологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами: обновление 2022 года. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.
5. Nikolic RPA, Pardo Pardo J, Pope JE, Barber CEH, Barnabe C, Schieir O, et al. Живые рекомендации Канадской ассоциации ревматологов по ревматоидному артриту: Обновление №2. J Rheumatol. 2024 Jul 15;jrheum.2024-0540.
6. Orbai AM, Bingham CO. Результаты, о которых сообщают пациенты, в клинических испытаниях ревматоидного артрита. Curr Rheumatol Rep. 2015 Apr;17(4):28.
7. Kluzek S, Dean B, Wartolowska KA. Меры результатов, о которых сообщают пациенты (PROM), как доказательство эффективности лечения. BMJ Evid Based Med. 2022 Jun;27(3):153-5.
8. Ford I, Norrie J. Прагматические испытания. Drazen JM, Harrington DP, McMurray JJV, Ware JH, Woodcock J, editors. N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):454-63.
9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, et al. Классификационные критерии ревматоидного артрита 2010 года: совместная инициатива Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-81.
10. Efird J. Блочная рандомизация со случайно выбранными размерами блоков. Int J Environ Res Public Health. 2011 Jan;8(1):15-20.
11. Bartlett SJ, Barbic SP, Bykerk VP, Choy EH, Alten R, Christensen R, et al. Содержательная и конструктная валидность, надежность и отзывчивость Анкеты обострения ревматоидного артрита: отчет мастерской OMERACT 2016. J Rheumatol. 2017 Oct;44(10):1536-43.
12. Bartlett SJ, Bykerk VP, Schieir O, Valois MF, Pope JE, Boire G, et al. «С моей точки зрения»: использование множественных якорей дает различные ориентиры для значимого улучшения и ухудшения в анкете обострения ревматоидного артрита (RA-FQ). Qual Life Res. 2023 May;32(5):1307-18.
13. Radawski C, Genovese MC, Hauber B, Nowell WB, Hollis K, Gaich CL, et al. Восприятие пациентами неудовлетворенной медицинской потребности при ревматоидном артрите: перекрестное исследование в США. Rheumatol Ther. 2019 Sep;6(3):461-71.
14. Looijen AEM, van Mulligen E, Vonkeman HE, van der Helm-van Mil AHM, de Jong PHP. Отзывчивость и чувствительность PROM к изменению статуса активности заболевания при раннем и установленном ревматоидном артрите. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1060-7.
15. King LK, Mahmoudian A, Waugh EJ, Stanaitis I, Gomes M, Hung V, et al. «Вы не списываете это на артрит»: качественное исследование первых симптомов, вспоминаемых людьми с остеоартритом коленного сустава. Osteoarthr Cartil Open. 2024 Mar;6(1):100428.
16. U.S. Department of Health and Human Services. Не уступающие клинические испытания для установления эффективности: Руководство для промышленности. Division of Drug Information Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2016.
17. Wang B, Ogburn EL, Rosenblum M. Анализ ковариации в рандомизированных испытаниях: больше точности и достоверные доверительные интервалы без предположений модели. Biometrics. 2019 Dec;75(4):1391-400.