Orale versus intramusculaire steroïdgebruik om reumatoïde artritis opflakkeringen onder controle te houden: Een pragmatische gerandomiseerde klinische studie (STORM-RA)

Achtergrond Reumatoïde artritis (RA) is een chronische inflammatoire aandoening die de kwaliteit van leven van patiënten ernstig kan beïnvloeden, waarbij acute opflakkeringen een grote uitdaging vormen (1). Deze opflakkeringen leiden tot pijn, zwelling en functionele beperkingen, wat zowel het fysieke als emotionele welzijn beïnvloedt, en resulteren vaak in behandelingsextensie en langdurige complicaties (2,3). Ondanks hun frequentie is er een gebrek aan inzicht in optimale behandelstrategieën, met name met betrekking tot glucocorticosteroïde (GC) therapie.

Huidige richtlijnen adviseren orale glucocorticosteroïden (PO GC) als standaardbehandeling, meestal als een afbouwschema, maar intramusculaire (IM) injecties worden ook in de praktijk gebruikt (4,5). Echter, er is geen directe vergelijking van hun kortetermijneffectiviteit, veiligheid en patiëntervaring. Zonder dit bewijs ontbreekt het clinici aan leiding over welke methode het beste past bij individuele patiënten, vooral met betrekking tot ernst van opflakkeringen en ziekteactiviteit.

Het begrijpen van de patiëntervaring tijdens RA-opflakkeringen is cruciaal bij het begeleiden van klinische besluitvorming. Hoewel ziekteactiviteitsmetingen, zoals de Disease Activity Score (DAS28), vaak worden gebruikt om behandelrespons te beoordelen, vangen ze niet het volledige spectrum van de ervaren patiëntervaring tijdens een opflakkering. Patiënt-gerapporteerde uitkomsten (PRO's), inclusief pijn, vermoeidheid en algemeen welzijn, zijn integraal om te begrijpen hoe patiënten hun aandoening en behandel effectiviteit waarnemen (6). Het opnemen van PRO's in klinische onderzoeken en praktijk zal niet alleen een meer holistisch beeld geven van behandelrespons, maar zal ook helpen om deze subjectieve ervaringen af te stemmen op traditionele objectieve maten van ziekteactiviteit (7). Als zodanig is het evalueren van de impact van verschillende GC-behandelingen op PRO's essentieel om de meest effectieve aanpak voor het beheren van RA-opflakkeringen en het verbeteren van patiëntuitkomsten te bepalen.

Deze studie beoogt deze kloof te dichten door een vergelijkende studie uit te voeren van IM versus PO steroïden voor acute RA-opflakkeringsbehandeling, met focus op patiënt-gerapporteerde uitkomsten (PRO's). Door PRO's naast traditionele ziekteactiviteitsbeoordelingen op te nemen, zal deze studie een uitgebreid begrip bieden van hoe verschillende behandelstrategieën zowel klinische als patiëntgerichte uitkomsten beïnvloeden. Deze patiëntgerichte benadering heeft het potentieel om behandelrichtlijnen significant te beïnvloeden en het algehele beheer van RA-opflakkeringen te verbeteren.

Doel: Het vergelijken van de effectiviteit van IM versus PO GC in het verbeteren van patiënt-gerapporteerde symptomen van RA-opflakkeringen.

Doelstellingen: Bij patiënten met gevestigde RA die een opflakkering ervaren, streven we ernaar:

1. Te beoordelen of IM GC-toediening niet-inferieur is aan PO GC-toediening in het verbeteren van RA-opflakkeringssymptomen.
2. Verschillen tussen IM en PO GC te evalueren in termen van klinische effectiviteit, functionele verbeteringen, behandeltevredenheid en bijwerkingen bij RA-patiënten met opflakkeringen.
3. Kwalitatief de houdingen, voorkeuren en behandelprioriteiten met betrekking tot IM versus PO GC-gebruik voor RA-opflakkeringen te analyseren

Hypotheses: We veronderstellen dat een enkele IM GC-dosis niet-inferieur zal zijn aan een PO-schema voor het verbeteren van acute RA-opflakkeringssymptomen, gemeten door de RA-FQ-score. Hoewel we geen grote verschillen verwachten in ziekteactiviteitsscoreverbeteringen tussen de groepen, anticiperen we dat IM-toediening voordelen kan bieden door een lagere cumulatieve steroïdeblootstelling, wat mogelijk het veiligheidsprofiel verbetert. Bovendien verwachten we hogere patiënttevredenheid en voorkeur voor de IM-benadering, gezien het gemak van een eenmalige, door een arts toegediende behandeling vergeleken met een 21-daags dagelijks PO-schema.

Onderzoeksaanpak/Methodologie en Rationale

Projectontwerp Dit zal een 3-jaar, prospectieve, pragmatische, niet-inferioriteits, gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) zijn. In tegenstelling tot traditionele verklarende RCT's, die interventies onder ideale omstandigheden evalueren, weerspiegelt ons pragmatische ontwerp real-world praktijk om de externe validiteit van onze resultaten te verbeteren (8). Bovendien zal een Studie Binnen een Proef (SWAT) worden uitgevoerd, waarbij een subgroep van 20 patiënten (10 per groep) deelneemt aan semi-gestructureerde interviews om patiëntperspectieven op het beheren van RA-opflakkeringen te verkennen. Dit niet-inferioriteitsstudieontwerp is gebaseerd op onze hypothese dat een enkele IM GC-dosis niet-inferieur is aan PO GC voor RA-opflakkeringssymptoomverbetering.

Studiepopulatie Volwassen patiënten ≥18 jaar, die voldoen aan ACR/EULAR 2010 classificatiecriteria met een gevestigde RA-diagnose en een opflakkering ervaren, zullen worden geworven uit vijf reumatologieklinieken aan de Universiteit van Toronto (9). We zullen opeenvolgende patiënten includeren die symptomen hebben van een RA-opflakkering gedefinieerd als ≥3 gezwollen en ≥3 pijnlijke gewrichten, waarvoor de behandelend reumatoloog anders systemische GC zou hebben voorgeschreven.

Studie-interventies

De volgende interventies worden voorgesteld om gerandomiseerd te worden in een 1:1-verhouding:

• PO GC-groep: Prednison 15 mg/dag gedurende een week, elke 7 dagen verminderen met 5 mg/dag tot volledig afgebouwd
• IM GC-groep: Enkele dosis 120 mg IM methylprednisolon

Gezien het pragmatische karakter van deze studie, hebben behandelend reumatologen de flexibiliteit om doses van elke DMARD-therapie of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) aan te passen, te wisselen of te wijzigen als onderdeel van routinezorg op elk moment nadat de interventie is toegediend.

Randomisatie Onze berekende steekproefomvang zal 101 patiënten per groep zijn. Uitgaande van ongeveer 10% uitval, streven we ernaar 220 patiënten te werven. We zullen blokrandomisatie gebruiken binnen de 5 locaties met willekeurige blokgroottes om selectiebias te minimaliseren (10).

Primaire uitkomstmaat De primaire uitkomstmaat zal zich richten op de impact van GC-therapie op de RA-opflakkeringservaring. We zullen de Reumatoïde Artritis Opflakkeringsvragenlijst (RA-FQ) gebruiken, een 5-item vragenlijst ontwikkeld door de OMERACT RA Flare Group in 2016, om pijn, vermoeidheid en functionele beperkingen tijdens een opflakkering te beoordelen. De RA-FQ is gevalideerd voor inhoud, gezichtsvaliditeit, constructvaliditeit toont gevoeligheid voor verandering (11,12).

Secundaire uitkomstmaten. We zullen aanvullende uitkomsten verkennen die standaardeindpunten zijn in RA-onderzoeken. Deze zullen inzicht geven in klinische effectiviteit, veiligheid en patiëntervaringen met GC-behandelingen.

1. Clinical Disease Activity Index (CDAI) verschil op 6 weken: Dit zal RA-ziekteactiviteit beoordelen om een klinische responsanker te bieden, aangezien de RA-FQ niet uitgebreid is bestudeerd in GC-onderzoeken voor RA.
2. Glucocorticosteroïde bijwerkingen: Gegevens over bijwerkingen (AEs) worden verzameld via artsenrapportage op week 6.
3. Systemisch GC-gebruik tussen 6 en 12 weken: We zullen beoordelen of de IM- en PO-routes van GC-toediening voordelen bieden in het minimaliseren van GC-gebruik voorbij de 6-weken proefperiode.
4. Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM) verschil op 6 weken: De TSQM v1.4, een PRO gebruikt in eerdere RA-studies, meet patiënttevredenheid met de behandeling (13).
5. Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI): De HAQ-DI zal functionele veranderingen tussen therapieën vastleggen, gezien zijn robuuste psychometrische eigenschappen en responsiviteit op ziekteactiviteit (14).
6. Kwalitatieve studie-uitkomst: Een kwalitatieve component zal patiëntperspectieven op IM versus PO GC voor opflakkeringsbehandeling verkennen. Met behulp van kwalitatieve beschrijving identificeren we gemeenschappelijke thema's onder deelnemers om klinische praktijk te informeren (15). We streven ernaar 20 deelnemers (10 per groep) te werven om conceptuele thematische verzadiging te bereiken.

Analytisch Plan

Steekproefomvang We berekenden de steekproefomvang voor de primaire uitkomst op basis van niet-inferioriteit in RA-FQ-scoreveranderingen op 6 weken tussen de IM- en PO-groepen. Met CATCH-gegevens die een RA-FQ-verbetering van 10,0±14,2 tonen (ongepubliceerd), stellen we een niet-inferioriteitsmarge van -5,0 in, volgens FDA-richtlijnen (16). Met 80% power en alpha van 0,05 zijn 101 patiënten per groep nodig. Rekening houdend met 10% uitval, streven we ernaar 220 patiënten te werven.

Statistische analyses Patiëntdemografische en klinische kenmerken worden samengevat en vergeleken per randomisatiegroep, inclusief leeftijd, geslacht, ras, RF/CCP-positiviteit, ziekte- en opflakkeringsduur, eerder DMARD/NSAID-gebruik, comorbiditeiten, erosies en CRP. Voor de primaire uitkomst (RA-FQ-scores) zal een ANCOVA-lineair model worden aangepast voor baseline RA-FQ-scores, NSAID- en DMARD-gebruik, en studielocatie (17). Gezien het pragmatische proefontwerp is NSAID- en DMARD-gebruik toegestaan en worden ze aangepast als potentiële confounders. Intention-to-treat-analyse wordt gebruikt, met per-protocol-analyse als gevoeligheidsanalyse. Secundaire uitkomsten (CDAI, TSQM, aanvullende GC's tegen 12 weken, HAQ-DI en bijwerkingen) worden beschrijvend vergeleken. De kwalitatieve component gebruikt beschrijvende analyse om patiëntervaringen met RA-opflakkeringsbehandelingen (IM vs. PO GC) vast te leggen, met minimale interpretatie en gegrond in een inductieve, interpretatieve benadering (15). Dit zal inzicht geven in patiëntvoorkeuren voor opflakkeringsbehandeling.

Potentieel om nieuwe kennis te creëren De patiëntervaring staat centraal in RA-opflakkeringsbehandeling en behandelingsevaluatie. Daarom zal de focus van dit voorgestelde onderzoeksproject gericht zijn op de opflakkeringservaring van de patiënt, waarbij het gebruik van PRO's wordt geïntegreerd in zowel primaire als secundaire uitkomsten, en bovendien wordt een kwalitatieve studie binnen een proefontwerp gebruikt om patiëntstandpunten over de voorkeuren van mensen met RA rond behandeling van opflakkeringen te belichten, met focus op gebruik van steroïden. Het evalueren van de vergelijkende effectiviteit van verschillende GC-formuleringen en doseringen zal helpen de kennishiaten in huidige klinische praktijk over de voorkeursroute en dosering van GC's om veiligheid en effectiviteit te optimaliseren, aan te pakken.

Bovendien strekt de significantie van deze studie zich uit voorbij zijn directe uitkomsten. Het zal de haalbaarheid beoordelen van het uitvoeren van een pragmatische klinische studie binnen een academisch netwerk, waarbij inzichten van clinici, onderzoekers en patiëntpartners worden gecombineerd. We hopen dat lessen uit deze studie kunnen worden toegepast om andere klinisch relevante reumatologievragen in de real-world setting te beantwoorden. Aangezien veel onderzoeken patiënten met comorbiditeiten uitsluiten of beperkt zijn tot het testen van nieuwe therapieën, biedt dit kader een kans om "echte problemen" te testen die "echte patiënten" treffen.

Gezien de wereldwijde prevalentie van RA en geassocieerde opflakkeringen, naast het voortdurende debat over de optimale route van GC-toediening, hebben onze bevindingen aanzienlijke internationale relevantie. Deze studie heeft het potentieel om paradigma's in opflakkeringsbehandeling te hervormen, mogelijk toekomstige benaderingen van RA-behandeling wereldwijd te revolutionaliseren.

Referenties

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Reumatoïde artritis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001.
2. Flurey CA, Morris M, Richards P, Hughes R, Hewlett S. It's like a juggling act: rheumatoid arthritis patient perspectives on daily life and flare while on current treatment regimes. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr;53(4):696-703.
3. Alten R, Pohl C, Choy EH, Christensen R, Furst DE, Hewlett SE, et al. Developing a construct to evaluate flares in rheumatoid arthritis: a conceptual report of the OMERACT RA Flare Definition Working Group. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1745-50.
4. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.
5. Nikolic RPA, Pardo Pardo J, Pope JE, Barber CEH, Barnabe C, Schieir O, et al. Canadian Rheumatology Association Living Guidelines for Rheumatoid Arthritis: Update #2. J Rheumatol. 2024 Jul 15;jrheum.2024-0540.
6. Orbai AM, Bingham CO. Patient reported outcomes in rheumatoid arthritis clinical trials. Curr Rheumatol Rep. 2015 Apr;17(4):28.
7. Kluzek S, Dean B, Wartolowska KA. Patient-reported outcome measures (PROMs) as proof of treatment efficacy. BMJ Evid Based Med. 2022 Jun;27(3):153-5.
8. Ford I, Norrie J. Pragmatic Trials. Drazen JM, Harrington DP, McMurray JJV, Ware JH, Woodcock J, editors. N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):454-63.
9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-81.
10. Efird J. Blocked randomization with randomly selected block sizes. Int J Environ Res Public Health. 2011 Jan;8(1):15-20.
11. Bartlett SJ, Barbic SP, Bykerk VP, Choy EH, Alten R, Christensen R, et al. Content and Construct Validity, Reliability, and Responsiveness of the Rheumatoid Arthritis Flare Questionnaire: OMERACT 2016 Workshop Report. J Rheumatol. 2017 Oct;44(10):1536-43.
12. Bartlett SJ, Bykerk VP, Schieir O, Valois MF, Pope JE, Boire G, et al. "From Where I Stand": using multiple anchors yields different benchmarks for meaningful improvement and worsening in the rheumatoid arthritis flare questionnaire (RA-FQ). Qual Life Res. 2023 May;32(5):1307-18.
13. Radawski C, Genovese MC, Hauber B, Nowell WB, Hollis K, Gaich CL, et al. Patient Perceptions of Unmet Medical Need in Rheumatoid Arthritis: A Cross-Sectional Survey in the USA. Rheumatol Ther. 2019 Sep;6(3):461-71.
14. Looijen AEM, van Mulligen E, Vonkeman HE, van der Helm-van Mil AHM, de Jong PHP. Responsiveness and sensitivity of PROMs to change in disease activity status in early and established rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1060-7.
15. King LK, Mahmoudian A, Waugh EJ, Stanaitis I, Gomes M, Hung V, et al. "You don't put it down to arthritis": A qualitative study of the first symptoms recalled by individuals with knee osteoarthritis. Osteoarthr Cartil Open. 2024 Mar;6(1):100428.
16. U.S. Department of Health and Human Services. Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness: Guidance for Industry. Division of Drug Information Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2016.
17. Wang B, Ogburn EL, Rosenblum M. Analysis of covariance in randomized trials: More precision and valid confidence intervals, without model assumptions. Biometrics. 2019 Dec;75(4):1391-400.