Doustne a domięśniowe stosowanie steroidów w kontrolowaniu zaostrzeń reumatoidalnego zapalenia stawów: pragmatyczne randomizowane badanie kliniczne (STORM-RA)

Tło: Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą zapalną, która może poważnie wpływać na jakość życia pacjentów, a ostre zaostrzenia stanowią główne wyzwanie (1). Te zaostrzenia prowadzą do bólu, obrzęku i ograniczeń funkcjonalnych, wpływając zarówno na fizyczne, jak i emocjonalne samopoczucie, i często skutkują eskalacją leczenia oraz długoterminowymi powikłaniami (2,3). Pomimo ich częstotliwości, istnieje luka w zrozumieniu optymalnych strategii postępowania, szczególnie w odniesieniu do terapii glikokortykosteroidami (GC).

Obecne wytyczne zalecają doustne glikokortykosteroidy (PO GC) jako standardowe leczenie, zwykle w schemacie stopniowego zmniejszania dawki, ale w praktyce stosuje się również zastrzyki domięśniowe (IM) (4,5). Jednak nie ma bezpośredniego porównania ich krótkoterminowej skuteczności, bezpieczeństwa i doświadczeń pacjentów. Bez tych dowodów klinicyści nie mają wskazówek, która metoda najlepiej odpowiada indywidualnym pacjentom, szczególnie w odniesieniu do ciężkości zaostrzenia i aktywności choroby.

Zrozumienie doświadczeń pacjentów podczas zaostrzeń RZS ma kluczowe znaczenie dla kierowania decyzjami klinicznymi. Podczas gdy pomiary aktywności choroby, takie jak Wskaźnik Aktywności Choroby (DAS28), są powszechnie stosowane do oceny odpowiedzi na leczenie, nie odzwierciedlają one pełnego spektrum doświadczeń pacjenta podczas zaostrzenia. Wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO), w tym ból, zmęczenie i ogólne samopoczucie, są integralną częścią zrozumienia, jak pacjenci postrzegają swój stan i skuteczność leczenia (6). Włączenie PRO do badań klinicznych i praktyki nie tylko zapewni bardziej holistyczny obraz odpowiedzi na leczenie, ale także pomoże zharmonizować te subiektywne doświadczenia z tradycyjnymi obiektywnymi miarami aktywności choroby (7). W związku z tym ocena wpływu różnych terapii GC na PRO jest niezbędna do określenia najskuteczniejszego podejścia do leczenia zaostrzeń RZS i poprawy wyników pacjentów.

Niniejsze badanie ma na celu wypełnienie tej luki poprzez przeprowadzenie badania porównawczego steroidów IM versus PO w leczeniu ostrych zaostrzeń RZS, ze szczególnym uwzględnieniem wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO). Poprzez włączenie PRO obok tradycyjnych ocen aktywności choroby, to badanie zapewni kompleksowe zrozumienie, jak różne strategie leczenia wpływają zarówno na wyniki kliniczne, jak i skoncentrowane na pacjencie. To podejście skoncentrowane na pacjencie ma potencjał, aby znacząco wpłynąć na wytyczne leczenia i poprawić ogólne postępowanie w zaostrzeniach RZS.

Cel: Porównanie skuteczności IM versus PO GC w poprawie objawów zaostrzeń RZS zgłaszanych przez pacjentów.

Cele: U pacjentów z ustalonym RZS doświadczających zaostrzenia, zamierzamy:

1. Ocenić, czy podanie IM GC nie jest gorsze od podania PO GC w poprawie objawów zaostrzenia RZS.
2. Ocenić różnice między IM a PO GC pod względem skuteczności klinicznej, poprawy funkcjonalnej, satysfakcji z leczenia i skutków ubocznych u pacjentów z RZS doświadczających zaostrzeń.
3. Jakościowo przeanalizować postawy, preferencje i priorytety leczenia dotyczące stosowania IM versus PO GC w zaostrzeniach RZS

Hipotezy: Zakładamy, że pojedyncza dawka IM GC nie będzie gorsza od schematu PO w poprawie objawów ostrych zaostrzeń RZS, mierzonych za pomocą wyniku RA-FQ. Chociaż nie spodziewamy się istotnych różnic w poprawie wskaźników aktywności choroby między grupami, przewidujemy, że podanie IM może oferować korzyści dzięki niższej kumulacyjnej ekspozycji na steroidy, potencjalnie poprawiając profil bezpieczeństwa. Dodatkowo, spodziewamy się wyższej satysfakcji i preferencji pacjentów dla podejścia IM, biorąc pod uwagę wygodę jednorazowego leczenia podawanego przez lekarza w porównaniu z 21-dniowym codziennym schematem PO.

Podejście badawcze/Metodologia i Uzasadnienie

Projekt projektu Będzie to 3-letnie, prospektywne, pragmatyczne, randomizowane badanie kontrolowane (RCT) z założeniem niegorszości. W przeciwieństwie do tradycyjnych eksplanacyjnych RCT, które oceniają interwencje w idealnych warunkach, nasz pragmatyczny projekt odzwierciedla praktykę w świecie rzeczywistym, aby zwiększyć zewnętrzną ważność naszych wyników (8). Dodatkowo, zostanie przeprowadzone Badanie w Ramach Badania (SWAT), obejmujące podgrupę 20 pacjentów (10 na grupę), którzy wezmą udział w częściowo ustrukturyzowanych wywiadach, aby zbadać perspektywy pacjentów na temat leczenia zaostrzeń RZS. Ten projekt badania niegorszości opiera się na naszej hipotezie, że pojedyncza dawka IM GC nie jest gorsza od PO GC w poprawie objawów zaostrzenia RZS.

Populacja badania Dorośli pacjenci w wieku ≥18 lat, spełniający kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR 2010, z ustaloną diagnozą RZS i doświadczający zaostrzenia, będą rekrutowani z pięciu klinik reumatologicznych na Uniwersytecie w Toronto (9). Włączymy kolejnych pacjentów, którzy mają objawy zaostrzenia RZS zdefiniowane jako ≥3 obrzęknięte i ≥3 bolesne stawy, dla których leczący reumatolog przepisałby ogólnoustrojowe GC.

Interwencje badawcze

Następujące interwencje są proponowane do randomizacji w stosunku 1:1:

• Grupa PO GC: Prednizon 15 mg/dzień przez tydzień, zmniejszany o 5 mg/dzień co 7 dni aż do całkowitego odstawienia
• Grupa IM GC: Pojedyncza dawka 120 mg IM methylprednizolonu

Biorąc pod uwagę pragmatyczny charakter tego badania, leczący reumatolodzy będą mieli elastyczność w dostosowywaniu, zmienianiu lub modyfikowaniu dawek jakiejkolwiek terapii DMARD lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jako część rutynowej opieki w dowolnym momencie po podaniu interwencji.

Randomizacja Obliczona przez nas wielkość próby wyniesie 101 pacjentów na grupę. Zakładając około 10% utratę, zamierzamy zrekrutować 220 pacjentów. Wykorzystamy randomizację blokową w obrębie 5 ośrodków z losowymi rozmiarami bloków, aby zminimalizować błąd selekcji (10).

Główna miara wyniku Główna miara wyniku skupi się na wpływie terapii GC na doświadczenie zaostrzenia RZS. Wykorzystamy Kwestionariusz Zaostrzenia Reumatoidalnego Zapalenia Stawów (RA-FQ), 5-punktowy kwestionariusz opracowany przez Grupę Zaostrzeń RZS OMERACT w 2016 roku, do oceny bólu, zmęczenia i ograniczeń funkcjonalnych podczas zaostrzenia. RA-FQ został zwalidowany pod względem trafności treści, trafności twarzy, trafności konstruktu wykazuje wrażliwość na zmiany (11,12).

Drugorzędowe miary wyników. Zbadamy dodatkowe wyniki, które są standardowymi punktami końcowymi w badaniach RZS. Dostarczą one wglądu w skuteczność kliniczną, bezpieczeństwo i doświadczenia pacjentów z terapiami GC.

1. Różnica w Indeksie Aktywności Klinicznej Choroby (CDAI) w 6 tygodniu: To oceni aktywność choroby RZS, aby zapewnić kotwicę odpowiedzi klinicznej, ponieważ RA-FQ nie był szeroko badany w badaniach GC dla RZS.
2. Skutki uboczne glikokortykosteroidów: Dane o zdarzeniach niepożądanych (AE) będą zbierane poprzez raport lekarza w 6 tygodniu.
3. Stosowanie ogólnoustrojowych GC między 6 a 12 tygodniem: Ocenimy, czy drogi podania IM i PO GC oferują korzyści w minimalizowaniu użycia GC poza 6-tygodniowym okresem próbnym.
4. Różnica w Kwestionariuszu Satysfakcji z Leczenia dla Leków (TSQM) w 6 tygodniu: TSQM v1.4, PRO używany w poprzednich badaniach RZS, zmierzy satysfakcję pacjentów z leczenia (13).
5. Kwestionariusz Oceny Zdrowia – Wskaźnik Niepełnosprawności (HAQ-DI): HAQ-DI uchwyci zmiany funkcjonalne między terapiami, biorąc pod uwagę jego solidne właściwości psychometryczne i wrażliwość na aktywność choroby (14).
6. Wynik badania jakościowego: Komponent jakościowy zbada perspektywy pacjentów na temat IM versus PO GC w leczeniu zaostrzeń. Wykorzystując opis jakościowy, zidentyfikujemy wspólne tematy wśród uczestników, aby informować praktykę kliniczną (15). Zamierzamy zrekrutować 20 uczestników (10 na grupę), aby osiągnąć konceptualne nasycenie tematyczne.

Plan analityczny

Wielkość próby Obliczyliśmy wielkość próby dla głównego wyniku na podstawie niegorszości w zmianach wyniku RA-FQ w 6 tygodniu między grupami IM i PO. Wykorzystując dane CATCH pokazujące poprawę RA-FQ o 10,0±14,2 (niepublikowane), ustaliliśmy margines niegorszości na -5,0, zgodnie z wytycznymi FDA (16). Przy mocy 80% i alfa 0,05, potrzebnych jest 101 pacjentów na grupę. Uwzględniając 10% utratę, zamierzamy zrekrutować 220 pacjentów.

Analizy statystyczne Dane demograficzne i charakterystyki kliniczne pacjentów zostaną podsumowane i porównane według grup randomizacji, w tym wiek, płeć, rasa, dodatniość RF/CCP, czas trwania choroby i zaostrzenia, wcześniejsze użycie DMARD/NLPZ, choroby współistniejące, nadżerki i CRP. Dla głównego wyniku (wyniki RA-FQ), model liniowy ANCOVA dostosuje się do wyników RA-FQ wyjściowych, użycia NLPZ i DMARD oraz ośrodka badania (17). Biorąc pod uwagę pragmatyczny projekt badania, użycie NLPZ i DMARD będzie dozwolone i skorygowane jako potencjalne czynniki zakłócające. Zostanie użyta analiza zamiaru leczenia, z analizą zgodnie z protokołem jako analizą wrażliwości. Wyniki drugorzędowe (CDAI, TSQM, dodatkowe GC do 12 tygodnia, HAQ-DI i skutki uboczne) będą porównywane opisowo. Komponent jakościowy wykorzysta analizę opisową do uchwycenia doświadczeń pacjentów z leczeniem zaostrzeń RZS (IM vs. PO GC), utrzymując minimalną interpretację i opierając się na indukcyjnym, interpretatywnym podejściu (15). To dostarczy wglądu w preferencje pacjentów dotyczące leczenia zaostrzeń.

Potencjał do tworzenia nowej wiedzy Doświadczenie pacjenta jest w epicentrum leczenia zaostrzeń RZS i oceny leczenia. Dlatego skupienie tego proponowanego projektu badawczego będzie skierowane na doświadczenie zaostrzenia pacjenta, włączając użycie PRO zarówno w jego głównych, jak i drugorzędnych wynikach, a także dodatkowo stosując projekt badania jakościowego w ramach badania, aby oświetlić punkty widzenia pacjentów na preferencje osób żyjących z RZS dotyczące leczenia zaostrzeń, ze szczególnym uwzględnieniem użycia steroidów. Ocena porównawczej skuteczności różnych formulacji i dawek GC pomoże wypełnić luki w wiedzy w obecnej praktyce klinicznej dotyczące preferowanej drogi i dawki GC w celu optymalizacji bezpieczeństwa i skuteczności.

Ponadto, znaczenie tego badania wykracza poza jego bezpośrednie wyniki. Oceni ono wykonalność przeprowadzenia pragmatycznego badania klinicznego w ramach sieci akademickiej, łącząc spostrzeżenia klinicystów, badaczy i partnerów pacjentów. Mamy nadzieję, że lekcje wyciągnięte z tego badania mogą być zastosowane do odpowiedzi na inne klinicznie istotne pytania reumatologiczne w warunkach rzeczywistych. Biorąc pod uwagę, że wiele badań wyklucza pacjentów z chorobami współistniejącymi lub jest ograniczonych do testowania nowych terapii, ta rama zapewnia okazję do testowania "prawdziwych problemów" dotykających "prawdziwych pacjentów".

Biorąc pod uwagę globalną częstość występowania RZS i związanych z nim zaostrzeń, wraz z trwającą debatą na temat optymalnej drogi podania GC, nasze odkrycia mają znaczącą międzynarodową relewantność. To badanie ma potencjał, aby zmienić paradygmaty w leczeniu zaostrzeń, potencjalnie rewolucjonizując przyszłe podejścia do leczenia RZS na całym świecie.

Piśmiennictwo

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, i in. Reumatoidalne zapalenie stawów. Nat Rev Dis Primers. 2018 8 lut;4:18001.
2. Flurey CA, Morris M, Richards P, Hughes R, Hewlett S. To jak żonglerka: perspektywy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów na codzienne życie i zaostrzenia podczas obecnych reżimów leczenia. Reumatologia (Oxford). 2014 Kwi;53(4):696-703.
3. Alten R, Pohl C, Choy EH, Christensen R, Furst DE, Hewlett SE, i in. Rozwijanie konstruktu do oceny zaostrzeń w reumatoidalnym zapaleniu stawów: raport konceptualny Grupy Roboczej Definicji Zaostrzeń RZS OMERACT. J Rheumatol. 2011 Sie;38(8):1745-50.
4. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, i in. Rekomendacje EULAR dotyczące leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów syntetycznymi i biologicznymi modyfikującymi chorobę lekami przeciwreumatycznymi: aktualizacja 2022. Ann Rheum Dis. 2023 Sty;82(1):3-18.
5. Nikolic RPA, Pardo Pardo J, Pope JE, Barber CEH, Barnabe C, Schieir O, i in. Żyjące Wytyczne Kanadyjskiego Stowarzyszenia Reumatologii dla Reumatoidalnego Zapalenia Stawów: Aktualizacja #2. J Rheumatol. 2024 15 Lip;jrheum.2024-0540.
6. Orbai AM, Bingham CO. Wyniki zgłaszane przez pacjentów w badaniach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów. Curr Rheumatol Rep. 2015 Kwi;17(4):28.
7. Kluzek S, Dean B, Wartolowska KA. Miary wyników zgłaszanych przez pacjentów (PROM) jako dowód skuteczności leczenia. BMJ Evid Based Med. 2022 Cze;27(3):153-5.
8. Ford I, Norrie J. Badania pragmatyczne. Drazen JM, Harrington DP, McMurray JJV, Ware JH, Woodcock J, redaktorzy. N Engl J Med. 2016 4 Sie;375(5):454-63.
9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, i in. Kryteria klasyfikacyjne reumatoidalnego zapalenia stawów z 2010: wspólna inicjatywa American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism. Arthritis Rheum. 2010 Wrz;62(9):2569-81.
10. Efird J. Randomizacja blokowa z losowo wybranymi rozmiarami bloków. Int J Environ Res Public Health. 2011 Sty;8(1):15-20.
11. Bartlett SJ, Barbic SP, Bykerk VP, Choy EH, Alten R, Christensen R, i in. Trafność treści i konstruktu, rzetelność i responsywność Kwestionariusza Zaostrzenia Reumatoidalnego Zapalenia Stawów: Raport Warsztatu OMERACT 2016. J Rheumatol. 2017 Paź;44(10):1536-43.
12. Bartlett SJ, Bykerk VP, Schieir O, Valois MF, Pope JE, Boire G, i in. "Z mojego punktu widzenia": użycie wielu kotwic daje różne benchmarki dla znaczącej poprawy i pogorszenia w kwestionariuszu zaostrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RA-FQ). Qual Life Res. 2023 Maj;32(5):1307-18.
13. Radawski C, Genovese MC, Hauber B, Nowell WB, Hollis K, Gaich CL, i in. Percepcje pacjentów dotyczące niezaspokojonych potrzeb medycznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów: Badanie przekrojowe w USA. Rheumatol Ther. 2019 Wrz;6(3):461-71.
14. Looijen AEM, van Mulligen E, Vonkeman HE, van der Helm-van Mil AHM, de Jong PHP. Responsywność i wrażliwość PROM na zmiany statusu aktywności choroby we wczesnym i ustalonym reumatoidalnym zapaleniu stawów. Reumatologia (Oxford). 2025 1 Mar;64(3):1060-7.
15. King LK, Mahmoudian A, Waugh EJ, Stanaitis I, Gomes M, Hung V, i in. "Nie przypisujesz tego zapaleniu stawów": Badanie jakościowe pierwszych objawów przypominanych przez osoby z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych. Osteoarthr Cartil Open. 2024 Mar;6(1):100428.
16. U.S. Department of Health and Human Services. Badania kliniczne niegorszości w celu ustalenia skuteczności: Wytyczne dla przemysłu. Division of Drug Information Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2016.
17. Wang B, Ogburn EL, Rosenblum M. Analiza kowariancji w badaniach randomizowanych: Większa precyzja i ważne przedziały ufności, bez założeń modelowych. Biometrics. 2019 Gru;75(4):1391-400.