Uso de Esteroides Orales versus Intramusculares para Controlar los Brotes de Artritis Reumatoide: Un Ensayo Clínico Pragmático Aleatorizado (STORM-RA)

Antecedentes: La artritis reumatoide (AR) es un trastorno inflamatorio crónico que puede afectar gravemente la calidad de vida de los pacientes, siendo los brotes agudos un desafío importante (1). Estos brotes provocan dolor, hinchazón y limitaciones funcionales, afectando tanto el bienestar físico como emocional, y a menudo resultan en la intensificación del tratamiento y complicaciones a largo plazo (2,3). A pesar de su frecuencia, existe una brecha en la comprensión de las estrategias de manejo óptimas, particularmente en lo que respecta a la terapia con glucocorticoides (GC).

Las guías actuales recomiendan los glucocorticoides orales (GC PO) como tratamiento estándar, generalmente como un régimen de reducción gradual, pero las inyecciones intramusculares (IM) también se utilizan en la práctica (4,5). Sin embargo, no existe una comparación directa de su efectividad a corto plazo, seguridad y experiencia del paciente. Sin esta evidencia, los médicos carecen de orientación sobre qué método se adapta mejor a cada paciente, especialmente en cuanto a la gravedad del brote y la actividad de la enfermedad.

Comprender la experiencia del paciente durante los brotes de AR es fundamental para guiar la toma de decisiones clínicas. Si bien las mediciones de la actividad de la enfermedad, como el Índice de Actividad de la Enfermedad (DAS28), se utilizan comúnmente para evaluar la respuesta al tratamiento, no capturan todo el espectro de la experiencia vivida del paciente durante un brote. Los resultados reportados por el paciente (PRO), que incluyen dolor, fatiga y bienestar general, son integrales para comprender cómo los pacientes perciben su condición y la eficacia del tratamiento (6). Incorporar los PRO en los ensayos clínicos y la práctica no solo proporcionará una visión más holística de la respuesta al tratamiento, sino que también ayudará a alinear estas experiencias subjetivas con las medidas objetivas tradicionales de la actividad de la enfermedad (7). Como tal, evaluar el impacto de los diferentes tratamientos con GC en los PRO es esencial para determinar el enfoque más efectivo para manejar los brotes de AR y mejorar los resultados de los pacientes.

Este estudio tiene como objetivo abordar esta brecha mediante la realización de un estudio comparativo de esteroides IM frente a PO para el manejo de brotes agudos de AR, con un enfoque en los resultados reportados por el paciente (PRO). Al incorporar los PRO junto con las evaluaciones tradicionales de la actividad de la enfermedad, este estudio proporcionará una comprensión integral de cómo las diferentes estrategias de tratamiento impactan tanto en los resultados clínicos como en los centrados en el paciente. Este enfoque centrado en el paciente tiene el potencial de influir significativamente en las guías de tratamiento y mejorar el manejo general de los brotes de AR.

Objetivo: Comparar la efectividad de los GC IM frente a los PO en la mejora de los síntomas reportados por el paciente de los brotes de AR.

Objetivos: En pacientes con AR establecida que experimentan un brote, pretendemos:

1. Evaluar si la administración de GC IM no es inferior a la administración de GC PO en la mejora de los síntomas del brote de AR.
2. Evaluar las diferencias entre los GC IM y PO en términos de eficacia clínica, mejoras funcionales, satisfacción con el tratamiento y efectos secundarios en pacientes con AR que experimentan brotes.
3. Analizar cualitativamente las actitudes, preferencias y prioridades de tratamiento con respecto al uso de GC IM versus PO para los brotes de AR.

Hipótesis: Hipotetizamos que una dosis única de GC IM no será inferior a un régimen PO para mejorar los síntomas de brote agudo de AR, medido por la puntuación RA-FQ. Si bien no esperamos grandes diferencias en las mejoras de la puntuación de actividad de la enfermedad entre los grupos, anticipamos que la administración IM puede ofrecer ventajas a través de una menor exposición acumulada a esteroides, mejorando potencialmente el perfil de seguridad. Además, esperamos una mayor satisfacción y preferencia del paciente con el enfoque IM, dada la conveniencia de un tratamiento único administrado por el médico en comparación con un régimen PO diario de 21 días.

Enfoque/Metodología y Justificación de la Investigación

Diseño del Proyecto: Este será un ensayo controlado aleatorizado (ECA) prospectivo, pragmático, de no inferioridad, de 3 años. A diferencia de los ECA explicativos tradicionales, que evalúan intervenciones en condiciones ideales, nuestro diseño pragmático refleja la práctica del mundo real para mejorar la validez externa de nuestros resultados (8). Además, se llevará a cabo un Estudio Dentro de un Ensayo (SWAT), que involucrará a un subgrupo de 20 pacientes (10 por grupo) que participarán en entrevistas semiestructuradas para explorar las perspectivas de los pacientes sobre el manejo de los brotes de AR. Este diseño de estudio de no inferioridad se basa en nuestra hipótesis de que una dosis única de GC IM no es inferior a los GC PO para la mejora de los síntomas del brote de AR.

Población de Estudio: Se reclutarán pacientes adultos ≥18 años, que cumplan con los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010 con un diagnóstico establecido de AR y que experimenten un brote, de cinco clínicas de reumatología de la Universidad de Toronto (9). Incluiremos pacientes consecutivos que tengan síntomas de un brote de AR definido como ≥3 articulaciones hinchadas y ≥3 articulaciones dolorosas, para los cuales el reumatólogo tratante habría prescrito de otro modo GC sistémicos.

Intervenciones del Estudio

Se propone aleatorizar las siguientes intervenciones en una proporción 1:1:

• Grupo GC PO: Prednisona 15 mg/día durante una semana, reduciendo 5 mg/día cada 7 días hasta la suspensión completa.
• Grupo GC IM: Dosis única de 120 mg de metilprednisolona IM.

Dada la naturaleza pragmática de este estudio, los reumatólogos tratantes tendrán la flexibilidad de ajustar, cambiar o modificar las dosis de cualquier terapia con FAME o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como parte de la atención rutinaria en cualquier momento después de administrar la intervención.

Aleatorización: Nuestro tamaño de muestra calculado será de 101 pacientes por grupo. Suponiendo aproximadamente un 10% de deserción, nuestro objetivo es reclutar 220 pacientes. Utilizaremos aleatorización por bloques dentro de los 5 sitios con tamaños de bloque aleatorios para minimizar el sesgo de selección (10).

Medida de Resultado Primario: La medida de resultado primario se centrará en el impacto de la terapia con GC en la experiencia del brote de AR. Utilizaremos el Cuestionario de Brote de Artritis Reumatoide (RA-FQ), un cuestionario de 5 ítems desarrollado por el Grupo de Brote de AR de OMERACT en 2016, para evaluar el dolor, la fatiga y las limitaciones funcionales durante un brote. El RA-FQ ha sido validado para contenido, validez facial, validez de constructo y muestra sensibilidad al cambio (11,12).

Medidas de Resultado Secundarias: Exploraremos resultados adicionales que son puntos finales estándar en los ensayos de AR. Estos proporcionarán información sobre la eficacia clínica, la seguridad y las experiencias de los pacientes con los tratamientos con GC.

1. Diferencia del Índice de Actividad de la Enfermedad Clínica (CDAI) a las 6 semanas: Esto evaluará la actividad de la enfermedad de AR para proporcionar un ancla de respuesta clínica, ya que el RA-FQ no ha sido estudiado extensamente en ensayos de GC para AR.
2. Efectos adversos de los glucocorticoides: Los datos sobre eventos adversos (EA) se recopilarán mediante informe del médico en la semana 6.
3. Uso de GC sistémicos entre las 6 y 12 semanas: Evaluaremos si las vías IM y PO de administración de GC ofrecen ventajas para minimizar el uso de GC más allá del período de ensayo de 6 semanas.
4. Diferencia del Cuestionario de Satisfacción con el Tratamiento Medicamentoso (TSQM) a las 6 semanas: El TSQM v1.4, un PRO utilizado en estudios previos de AR, medirá la satisfacción del paciente con el tratamiento (13).
5. Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI): El HAQ-DI capturará los cambios funcionales entre terapias, dadas sus sólidas propiedades psicométricas y capacidad de respuesta a la actividad de la enfermedad (14).
6. Resultado del estudio cualitativo: Un componente cualitativo explorará las perspectivas de los pacientes sobre los GC IM versus PO para el manejo de brotes. Utilizando la descripción cualitativa, identificaremos temas comunes entre los participantes para informar la práctica clínica (15). Nuestro objetivo es reclutar 20 participantes (10 por grupo) para lograr la saturación temática conceptual.

Plan Analítico

Tamaño de la Muestra: Calculamos el tamaño de la muestra para el resultado primario basado en la no inferioridad en los cambios de la puntuación RA-FQ a las 6 semanas entre los grupos IM y PO. Utilizando datos de CATCH que muestran una mejora de RA-FQ de 10,0±14,2 (no publicado), establecimos un margen de no inferioridad de -5,0, según las directrices de la FDA (16). Con un poder del 80% y alfa de 0,05, se necesitan 101 pacientes por grupo. Teniendo en cuenta un 10% de deserción, nuestro objetivo es reclutar 220 pacientes.

Análisis Estadísticos: Las características demográficas y clínicas de los pacientes se resumirán y compararán por grupos de aleatorización, incluyendo edad, sexo, raza, positividad de FR/CCP, duración de la enfermedad y del brote, uso previo de FAME/AINE, comorbilidades, erosiones y PCR. Para el resultado primario (puntuaciones RA-FQ), un modelo lineal ANCOVA ajustará por las puntuaciones basales de RA-FQ, el uso de AINE y FAME, y el sitio del estudio (17). Dado el diseño pragmático del ensayo, se permitirá el uso de AINE y FAME, y se ajustará por ellos como posibles factores de confusión. Se utilizará el análisis por intención de tratar, con análisis por protocolo como análisis de sensibilidad. Los resultados secundarios (CDAI, TSQM, GC adicionales a las 12 semanas, HAQ-DI y efectos adversos) se compararán descriptivamente. El componente cualitativo utilizará análisis descriptivo para capturar las experiencias de los pacientes con los tratamientos para brotes de AR (GC IM vs. PO), manteniendo una interpretación mínima y basándose en un enfoque inductivo e interpretativista (15). Esto proporcionará información sobre las preferencias de los pacientes para el manejo de brotes.

Potencial para crear nuevo conocimiento: La experiencia del paciente está en el epicentro del manejo de brotes de AR y la evaluación del tratamiento. Por lo tanto, el enfoque de este proyecto de investigación propuesto estará dirigido hacia la experiencia de brote del paciente, incorporando el uso de PRO en sus resultados primarios y secundarios, y además empleando un diseño de estudio cualitativo dentro de un ensayo para iluminar los puntos de vista de los pacientes sobre las preferencias de las personas que viven con AR en torno al tratamiento de brotes, con un enfoque en el uso de esteroides. Evaluar la efectividad comparativa de varias formulaciones y dosis de GC ayudará a abordar las brechas de conocimiento en la práctica clínica actual sobre la ruta y dosis preferidas de GC para optimizar la seguridad y efectividad.

Además, la importancia de este estudio se extiende más allá de sus resultados directos. Evaluará la viabilidad de realizar un ensayo clínico pragmático dentro de una red académica, combinando ideas de médicos, investigadores y socios pacientes. Esperamos que las lecciones aprendidas de este estudio puedan aplicarse para responder a otras preguntas de reumatología clínicamente relevantes en el entorno del mundo real. Dado que muchos ensayos excluyen a pacientes con comorbilidades o se limitan a probar terapias novedosas, este marco proporciona una oportunidad para probar "problemas reales" que afectan a "pacientes reales".

Dada la prevalencia global de la AR y los brotes asociados, junto con el debate continuo sobre la ruta óptima de administración de GC, nuestros hallazgos tienen una relevancia internacional considerable. Este estudio tiene el potencial de remodelar los paradigmas en el manejo de brotes, revolucionando potencialmente los enfoques futuros del tratamiento de la AR en todo el mundo.

Referencias

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Artritis reumatoide. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001.
2. Flurey CA, Morris M, Richards P, Hughes R, Hewlett S. It's like a juggling act: rheumatoid arthritis patient perspectives on daily life and flare while on current treatment regimes. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr;53(4):696-703.
3. Alten R, Pohl C, Choy EH, Christensen R, Furst DE, Hewlett SE, et al. Developing a construct to evaluate flares in rheumatoid arthritis: a conceptual report of the OMERACT RA Flare Definition Working Group. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1745-50.
4. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.
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12. Bartlett SJ, Bykerk VP, Schieir O, Valois MF, Pope JE, Boire G, et al. "From Where I Stand": using multiple anchors yields different benchmarks for meaningful improvement and worsening in the rheumatoid arthritis flare questionnaire (RA-FQ). Qual Life Res. 2023 May;32(5):1307-18.
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