Uso de Esteroides Orais versus Intramusculares para Controlar Surpresas de Artrite Reumatoide: Um Ensaio Clínico Randomizado Pragmático (STORM-RA)

Contexto A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crónica que pode afetar gravemente a qualidade de vida dos doentes, sendo os surtos agudos um grande desafio (1). Estes surtos causam dor, inchaço e limitações funcionais, afetando o bem-estar físico e emocional, e frequentemente resultam na intensificação do tratamento e em complicações a longo prazo (2,3). Apesar da sua frequência, existe uma lacuna na compreensão das estratégias ótimas de gestão, particularmente no que diz respeito à terapia com glucocorticoides (GC).

As diretrizes atuais recomendam glucocorticoides orais (PO GC) como o tratamento padrão, tipicamente como um regime de redução gradual, mas as injeções intramusculares (IM) também são utilizadas na prática (4,5). No entanto, não existe uma comparação direta da sua eficácia a curto prazo, segurança e experiência do doente. Sem esta evidência, os clínicos carecem de orientação sobre qual o método mais adequado para cada doente, especialmente em relação à gravidade do surto e à atividade da doença.

Compreender a experiência do doente durante os surtos de AR é fundamental para orientar a tomada de decisão clínica. Embora as medições da atividade da doença, como o Disease Activity Score (DAS28), sejam comumente utilizadas para avaliar a resposta ao tratamento, elas não captam todo o espetro da experiência vivida pelo doente durante um surto. Os resultados reportados pelo doente (PROs), incluindo dor, fadiga e bem-estar geral, são integrais para compreender como os doentes percecionam a sua condição e a eficácia do tratamento (6). Incorporar PROs em ensaios clínicos e na prática não só proporcionará uma visão mais holística da resposta ao tratamento, como também ajudará a alinhar estas experiências subjetivas com as medidas objetivas tradicionais da atividade da doença (7). Como tal, avaliar o impacto de diferentes tratamentos com GC nos PROs é essencial para determinar a abordagem mais eficaz para a gestão dos surtos de AR e melhorar os resultados dos doentes.

Este estudo visa colmatar esta lacuna, realizando um estudo comparativo de esteroides IM versus PO para a gestão de surtos agudos de AR, com foco nos resultados reportados pelo doente (PROs). Ao incorporar PROs juntamente com as avaliações tradicionais da atividade da doença, este estudo proporcionará uma compreensão abrangente de como diferentes estratégias de tratamento impactam tanto os resultados clínicos como os centrados no doente. Esta abordagem focada no doente tem o potencial de influenciar significativamente as diretrizes de tratamento e melhorar a gestão global dos surtos de AR.

Objetivo: Comparar a eficácia de GC IM versus PO na melhoria dos sintomas reportados pelo doente em surtos de AR.

Objetivos: Em doentes com AR estabelecida a experienciar um surto, pretendemos:

1. Avaliar se a administração de GC IM é não inferior à administração de GC PO na melhoria dos sintomas de surto de AR.
2. Avaliar as diferenças entre GC IM e PO em termos de eficácia clínica, melhorias funcionais, satisfação com o tratamento e efeitos secundários em doentes com AR a experienciar surtos.
3. Analisar qualitativamente as atitudes, preferências e prioridades de tratamento relativamente ao uso de GC IM versus PO para surtos de AR

Hipóteses: Hipótese de que uma dose única de GC IM será não inferior a um regime PO para melhorar os sintomas de surto agudo de AR, conforme medido pelo score RA-FQ. Embora não esperemos grandes diferenças nas melhorias do score de atividade da doença entre os grupos, antecipamos que a administração IM possa oferecer vantagens através de uma exposição cumulativa a esteroides mais baixa, potencialmente melhorando o perfil de segurança. Além disso, esperamos uma maior satisfação e preferência do doente com a abordagem IM, dada a conveniência de um tratamento único, administrado pelo médico, em comparação com um regime PO diário de 21 dias.

Abordagem/Metodologia e Racional da Investigação

Desenho do Projeto Este será um ensaio controlado randomizado (ECR) prospetivo, pragmático, de não inferioridade, com duração de 3 anos. Ao contrário dos ECR explicativos tradicionais, que avaliam intervenções em condições ideais, o nosso desenho pragmático reflete a prática do mundo real para melhorar a validade externa dos nossos resultados (8). Adicionalmente, será conduzido um Estudo Dentro de um Ensaio (SWAT), envolvendo um subgrupo de 20 doentes (10 por grupo) que participarão em entrevistas semiestruturadas para explorar as perspetivas dos doentes sobre a gestão de surtos de AR. Este desenho de estudo de não inferioridade baseia-se na nossa hipótese de que uma dose única de GC IM é não inferior ao GC PO para a melhoria dos sintomas de surto de AR.

População do estudo Serão recrutados doentes adultos com idade ≥18 anos, que preencham os critérios de classificação ACR/EULAR 2010 com um diagnóstico estabelecido de AR e a experienciar um surto, provenientes de cinco clínicas de reumatologia da Universidade de Toronto (9). Incluiremos doentes consecutivos que apresentem sintomas de um surto de AR definidos como ≥3 articulações inchadas e ≥3 articulações dolorosas, para os quais o reumatologista tratante teria prescrito de outra forma GC sistémico.

Intervenções do Estudo

As seguintes intervenções são propostas para randomização numa proporção 1:1:

• Grupo PO GC: Prednisona 15 mg/dia durante uma semana, reduzindo 5 mg/dia a cada 7 dias até desmame completo
• Grupo IM GC: Dose única de 120 mg de metilprednisolona IM

Dada a natureza pragmática deste estudo, os reumatologistas tratantes terão a flexibilidade para ajustar, alterar ou modificar as doses de qualquer terapia com DMARD ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) como parte dos cuidados de rotina em qualquer momento após a administração da intervenção.

Randomização O nosso tamanho de amostra calculado será de 101 doentes por grupo. Assumindo aproximadamente 10% de desistência, pretendemos recrutar 220 doentes. Utilizaremos randomização em blocos dentro dos 5 locais com tamanhos de bloco aleatórios para minimizar o viés de seleção (10).

Medida de Resultado Primário A medida de resultado primário focar-se-á no impacto da terapia com GC na experiência do surto de AR. Utilizaremos o Questionário de Surtos de Artrite Reumatoide (RA-FQ), um questionário de 5 itens desenvolvido pelo OMERACT RA Flare Group em 2016, para avaliar a dor, fadiga e limitações funcionais durante um surto. O RA-FQ foi validado quanto ao conteúdo, validade facial, validade de constructo e mostra sensibilidade à mudança (11,12).

Medidas de Resultado Secundárias. Exploraremos resultados adicionais que são endpoints padrão em ensaios de AR. Estes fornecerão insights sobre a eficácia clínica, segurança e experiências dos doentes com tratamentos com GC.

1. Diferença do Índice de Atividade da Doença Clínica (CDAI) às 6 semanas: Isto avaliará a atividade da doença da AR para fornecer uma âncora de resposta clínica, uma vez que o RA-FQ não foi extensivamente estudado em ensaios com GC para AR.
2. Efeitos adversos dos glucocorticoides: Os dados sobre eventos adversos (EA) serão recolhidos através de relatório médico na semana 6.
3. Uso de GC sistémico entre as 6 e 12 semanas: Avaliaremos se as vias IM e PO de administração de GC oferecem vantagens na minimização do uso de GC para além do período de ensaio de 6 semanas.
4. Diferença do Questionário de Satisfação com a Medicação (TSQM) às 6 semanas: O TSQM v1.4, um PRO utilizado em estudos anteriores de AR, medirá a satisfação do doente com o tratamento (13).
5. Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ-DI): O HAQ-DI captará mudanças funcionais entre terapias, dadas as suas robustas propriedades psicométricas e responsividade à atividade da doença (14).
6. Resultado do estudo qualitativo: Um componente qualitativo explorará as perspetivas dos doentes sobre GC IM versus PO para a gestão de surtos. Utilizando descrição qualitativa, identificaremos temas comuns entre os participantes para informar a prática clínica (15). Pretendemos recrutar 20 participantes (10 por grupo) para alcançar saturação temática conceptual.

Plano Analítico

Tamanho da amostra Calculámos o tamanho da amostra para o resultado primário com base na não inferioridade nas alterações do score RA-FQ às 6 semanas entre os grupos IM e PO. Utilizando dados do CATCH que mostram uma melhoria do RA-FQ de 10.0±14.2 (não publicado), definimos uma margem de não inferioridade de -5.0, de acordo com as diretrizes da FDA (16). Com 80% de poder e alfa de 0.05, são necessários 101 doentes por grupo. Considerando 10% de desistência, pretendemos recrutar 220 doentes.

Análises Estatísticas As características demográficas e clínicas dos doentes serão resumidas e comparadas por grupos de randomização, incluindo idade, sexo, raça, positividade RF/CCP, duração da doença e do surto, uso prévio de DMARD/AINE, comorbilidades, erosões e PCR. Para o resultado primário (scores RA-FQ), um modelo linear ANCOVA ajustará para os scores basais do RA-FQ, uso de AINE e DMARD, e local do estudo (17). Dado o desenho de ensaio pragmático, o uso de AINE e DMARD será permitido e ajustado como potenciais fatores de confusão. Será utilizada análise por intenção de tratar, com análise por protocolo como análise de sensibilidade. Os resultados secundários (CDAI, TSQM, GC adicionais até 12 semanas, HAQ-DI e efeitos adversos) serão comparados descritivamente. O componente qualitativo utilizará análise descritiva para captar as experiências dos doentes com tratamentos de surto de AR (GC IM vs. PO), mantendo interpretação mínima e baseada numa abordagem indutiva e interpretativista (15). Isto fornecerá insights sobre as preferências dos doentes para a gestão de surtos.

Potencial para criar novo conhecimento A experiência do doente está no epicentro da gestão de surtos de AR e da avaliação do tratamento. Portanto, o foco deste projeto de investigação proposto será direcionado para a experiência de surto do doente, incorporando o uso de PROs tanto nos seus resultados primários como secundários, além de empregar adicionalmente um desenho de estudo qualitativo dentro de um ensaio para iluminar os pontos de vista dos doentes sobre as preferências das pessoas que vivem com AR em relação ao tratamento de surtos, com foco no uso de esteroides. Avaliar a eficácia comparativa de várias formulações e dosagens de GC ajudará a abordar as lacunas de conhecimento na prática clínica atual sobre a via e dosagem preferidas de GCs para otimizar a segurança e eficácia.

Além disso, a significância deste estudo estende-se para além dos seus resultados diretos. Avaliará a viabilidade de conduzir um ensaio clínico pragmático dentro de uma rede académica, combinando insights de clínicos, investigadores e parceiros doentes. Esperamos que as lições aprendidas com este estudo possam ser aplicadas para responder a outras questões de reumatologia clinicamente relevantes no contexto do mundo real. Dado que muitos ensaios excluem doentes com comorbilidades ou estão restritos a testar novas terapias, este quadro proporciona uma oportunidade para testar "problemas reais" que afetam "doentes reais".

Dada a prevalência global da AR e dos surtos associados, juntamente com o debate contínuo sobre a via ótima de administração de GC, os nossos achados têm uma relevância internacional considerável. Este estudo tem o potencial de remodelar paradigmas na gestão de surtos, potencialmente revolucionando futuras abordagens ao tratamento da AR em todo o mundo.

Referências

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Artrite reumatoide. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001.
2. Flurey CA, Morris M, Richards P, Hughes R, Hewlett S. It's like a juggling act: rheumatoid arthritis patient perspectives on daily life and flare while on current treatment regimes. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr;53(4):696-703.
3. Alten R, Pohl C, Choy EH, Christensen R, Furst DE, Hewlett SE, et al. Developing a construct to evaluate flares in rheumatoid arthritis: a conceptual report of the OMERACT RA Flare Definition Working Group. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1745-50.
4. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.
5. Nikolic RPA, Pardo Pardo J, Pope JE, Barber CEH, Barnabe C, Schieir O, et al. Canadian Rheumatology Association Living Guidelines for Rheumatoid Arthritis: Update #2. J Rheumatol. 2024 Jul 15;jrheum.2024-0540.
6. Orbai AM, Bingham CO. Patient reported outcomes in rheumatoid arthritis clinical trials. Curr Rheumatol Rep. 2015 Apr;17(4):28.
7. Kluzek S, Dean B, Wartolowska KA. Patient-reported outcome measures (PROMs) as proof of treatment efficacy. BMJ Evid Based Med. 2022 Jun;27(3):153-5.
8. Ford I, Norrie J. Pragmatic Trials. Drazen JM, Harrington DP, McMurray JJV, Ware JH, Woodcock J, editors. N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):454-63.
9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-81.
10. Efird J. Blocked randomization with randomly selected block sizes. Int J Environ Res Public Health. 2011 Jan;8(1):15-20.
11. Bartlett SJ, Barbic SP, Bykerk VP, Choy EH, Alten R, Christensen R, et al. Content and Construct Validity, Reliability, and Responsiveness of the Rheumatoid Arthritis Flare Questionnaire: OMERACT 2016 Workshop Report. J Rheumatol. 2017 Oct;44(10):1536-43.
12. Bartlett SJ, Bykerk VP, Schieir O, Valois MF, Pope JE, Boire G, et al. "From Where I Stand": using multiple anchors yields different benchmarks for meaningful improvement and worsening in the rheumatoid arthritis flare questionnaire (RA-FQ). Qual Life Res. 2023 May;32(5):1307-18.
13. Radawski C, Genovese MC, Hauber B, Nowell WB, Hollis K, Gaich CL, et al. Patient Perceptions of Unmet Medical Need in Rheumatoid Arthritis: A Cross-Sectional Survey in the USA. Rheumatol Ther. 2019 Sep;6(3):461-71.
14. Looijen AEM, van Mulligen E, Vonkeman HE, van der Helm-van Mil AHM, de Jong PHP. Responsiveness and sensitivity of PROMs to change in disease activity status in early and established rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1060-7.
15. King LK, Mahmoudian A, Waugh EJ, Stanaitis I, Gomes M, Hung V, et al. "You don't put it down to arthritis": A qualitative study of the first symptoms recalled by individuals with knee osteoarthritis. Osteoarthr Cartil Open. 2024 Mar;6(1):100428.
16. U.S. Department of Health and Human Services. Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness: Guidance for Industry. Division of Drug Information Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2016.
17. Wang B, Ogburn EL, Rosenblum M. Analysis of covariance in randomized trials: More precision and valid confidence intervals, without model assumptions. Biometrics. 2019 Dec;75(4):1391-400.