Stéroïdes oraux versus stéroïdes intramusculaires pour contrôler les poussées de polyarthrite rhumatoïde : un essai clinique randomisé pragmatique (STORM-RA)

Contexte : La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un trouble inflammatoire chronique qui peut gravement affecter la qualité de vie des patients, les poussées aiguës constituant un défi majeur (1). Ces poussées entraînent des douleurs, des gonflements et des limitations fonctionnelles, affectant à la fois le bien-être physique et émotionnel, et conduisent souvent à une escalade thérapeutique et à des complications à long terme (2,3). Malgré leur fréquence, il existe un manque de compréhension des stratégies de prise en charge optimales, en particulier concernant la thérapie par les glucocorticostéroïdes (GC).

Les recommandations actuelles préconisent les glucocorticostéroïdes oraux (PO GC) comme traitement standard, généralement sous forme de régime dégressif, mais les injections intramusculaires (IM) sont également utilisées en pratique (4,5). Cependant, il n'existe pas de comparaison directe de leur efficacité à court terme, de leur sécurité et de l'expérience des patients. Sans ces preuves, les cliniciens manquent de directives sur la méthode la mieux adaptée à chaque patient, notamment en ce qui concerne la gravité des poussées et l'activité de la maladie.

Comprendre l'expérience du patient lors des poussées de PR est essentiel pour orienter la prise de décision clinique. Bien que les mesures de l'activité de la maladie, telles que le Disease Activity Score (DAS28), soient couramment utilisées pour évaluer la réponse au traitement, elles ne capturent pas l'ensemble du vécu du patient lors d'une poussée. Les résultats rapportés par les patients (PROs), incluant la douleur, la fatigue et le bien-être général, sont essentiels pour comprendre comment les patients perçoivent leur état et l'efficacité du traitement (6). L'intégration des PROs dans les essais cliniques et la pratique fournira non seulement une vision plus holistique de la réponse au traitement, mais aidera également à aligner ces expériences subjectives avec les mesures objectives traditionnelles de l'activité de la maladie (7). Ainsi, évaluer l'impact des différents traitements par GC sur les PROs est essentiel pour déterminer l'approche la plus efficace pour gérer les poussées de PR et améliorer les résultats pour les patients.

Cette étude vise à combler cette lacune en menant une étude comparative des stéroïdes IM versus PO pour la prise en charge des poussées aiguës de PR, avec un accent sur les résultats rapportés par les patients (PROs). En intégrant les PROs aux évaluations traditionnelles de l'activité de la maladie, cette étude fournira une compréhension complète de la manière dont les différentes stratégies thérapeutiques impactent à la fois les résultats cliniques et centrés sur le patient. Cette approche axée sur le patient a le potentiel d'influencer significativement les recommandations thérapeutiques et d'améliorer la prise en charge globale des poussées de PR.

Objectif : Comparer l'efficacité des GC IM versus PO pour améliorer les symptômes rapportés par les patients lors des poussées de PR.

Objectifs : Chez les patients atteints de PR établie et présentant une poussée, nous visons :

1. Évaluer si l'administration de GC IM n'est pas inférieure à l'administration de GC PO pour améliorer les symptômes des poussées de PR.
2. Évaluer les différences entre les GC IM et PO en termes d'efficacité clinique, d'améliorations fonctionnelles, de satisfaction au traitement et d'effets secondaires chez les patients atteints de PR présentant des poussées.
3. Analyser qualitativement les attitudes, les préférences et les priorités de traitement concernant l'utilisation des GC IM versus PO pour les poussées de PR.

Hypothèses : Nous émettons l'hypothèse qu'une dose unique de GC IM ne sera pas inférieure à un régime PO pour améliorer les symptômes des poussées aiguës de PR, mesurés par le score RA-FQ. Bien que nous n'attendions pas de différences majeures dans l'amélioration des scores d'activité de la maladie entre les groupes, nous anticipons que l'administration IM pourrait offrir des avantages grâce à une exposition cumulative aux stéroïdes plus faible, améliorant potentiellement le profil de sécurité. De plus, nous nous attendons à une satisfaction et une préférence plus élevées des patients pour l'approche IM, compte tenu de la commodité d'un traitement unique administré par un médecin par rapport à un régime PO quotidien de 21 jours.

Approche de recherche/Méthodologie et Justification

Conception du projet Il s'agira d'un essai contrôlé randomisé (ECR) prospectif, pragmatique, de non-infériorité, d'une durée de 3 ans. Contrairement aux ECR explicatifs traditionnels, qui évaluent les interventions dans des conditions idéales, notre conception pragmatique reflète la pratique réelle pour améliorer la validité externe de nos résultats (8). De plus, une Étude au sein d'un Essai (SWAT) sera menée, impliquant un sous-groupe de 20 patients (10 par groupe) qui participeront à des entretiens semi-structurés pour explorer les perspectives des patients sur la gestion des poussées de PR. Cette conception d'étude de non-infériorité repose sur notre hypothèse qu'une dose unique de GC IM n'est pas inférieure aux GC PO pour l'amélioration des symptômes des poussées de PR.

Population de l'étude Des patients adultes âgés de ≥18 ans, remplissant les critères de classification ACR/EULAR 2010 avec un diagnostic établi de PR et présentant une poussée, seront recrutés dans cinq cliniques de rhumatologie de l'Université de Toronto (9). Nous inclurons des patients consécutifs présentant des symptômes d'une poussée de PR définis comme ≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses, pour lesquels le rhumatologue traitant aurait autrement prescrit des GC systémiques.

Interventions de l'étude

Les interventions suivantes sont proposées pour une randomisation en 1:1 :

• Groupe GC PO : Prednisone 15 mg/jour pendant une semaine, réduite de 5 mg/jour toutes les 7 jours jusqu'à arrêt complet
• Groupe GC IM : Dose unique de 120 mg de méthylprednisolone IM

Compte tenu de la nature pragmatique de cette étude, les rhumatologues traitants auront la flexibilité d'ajuster, de changer ou de modifier les doses de tout traitement par DMARD ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans le cadre des soins habituels à tout moment après l'administration de l'intervention.

Randomisation Notre taille d'échantillon calculée sera de 101 patients par groupe. En supposant une attrition d'environ 10 %, nous visons à recruter 220 patients. Nous utiliserons une randomisation par blocs au sein des 5 sites avec des tailles de blocs aléatoires pour minimiser le biais de sélection (10).

Critère de jugement principal Le critère de jugement principal se concentrera sur l'impact de la thérapie par GC sur l'expérience des poussées de PR. Nous utiliserons le Rheumatoid Arthritis Flare Questionnaire (RA-FQ), un questionnaire en 5 items développé par le Groupe OMERACT RA Flare en 2016, pour évaluer la douleur, la fatigue et les limitations fonctionnelles pendant une poussée. Le RA-FQ a été validé pour le contenu, la validité apparente, la validité de construction montre une sensibilité au changement (11,12).

Critères de jugement secondaires. Nous explorerons des critères supplémentaires qui sont des critères standard dans les essais sur la PR. Ceux-ci fourniront des informations sur l'efficacité clinique, la sécurité et les expériences des patients avec les traitements par GC.

1. Différence de l'Indice d'Activité de la Maladie Clinique (CDAI) à 6 semaines : Cela évaluera l'activité de la PR pour fournir une ancre de réponse clinique, car le RA-FQ n'a pas été largement étudié dans les essais de GC pour la PR.
2. Effets indésirables des glucocorticostéroïdes : Les données sur les événements indésirables (EI) seront collectées via le rapport du médecin à la semaine 6.
3. Utilisation de GC systémiques entre 6 et 12 semaines : Nous évaluerons si les voies IM et PO d'administration de GC offrent des avantages pour minimiser l'utilisation de GC au-delà de la période d'essai de 6 semaines.
4. Différence du Questionnaire de Satisfaction au Traitement pour les Médicaments (TSQM) à 6 semaines : Le TSQM v1.4, un PRO utilisé dans des études antérieures sur la PR, mesurera la satisfaction des patients vis-à-vis du traitement (13).
5. Questionnaire d'Évaluation de la Santé - Indice d'Incapacité (HAQ-DI) : Le HAQ-DI capturera les changements fonctionnels entre les thérapies, compte tenu de ses propriétés psychométriques robustes et de sa sensibilité à l'activité de la maladie (14).
6. Résultat de l'étude qualitative : Une composante qualitative explorera les perspectives des patients sur les GC IM versus PO pour la gestion des poussées. En utilisant la description qualitative, nous identifierons des thèmes communs parmi les participants pour informer la pratique clinique (15). Nous visons à recruter 20 participants (10 par groupe) pour atteindre la saturation thématique conceptuelle.

Plan d'analyse

Taille d'échantillon Nous avons calculé la taille d'échantillon pour le critère principal sur la base de la non-infériorité des changements de score RA-FQ à 6 semaines entre les groupes IM et PO. En utilisant les données CATCH montrant une amélioration du RA-FQ de 10,0±14,2 (non publié), nous avons fixé une marge de non-infériorité de -5,0, conformément aux directives de la FDA (16). Avec une puissance de 80 % et un alpha de 0,05, 101 patients par groupe sont nécessaires. En tenant compte d'une attrition de 10 %, nous visons à recruter 220 patients.

Analyses statistiques Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients seront résumées et comparées par groupes de randomisation, incluant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la positivité RF/CCP, la durée de la maladie et des poussées, l'utilisation antérieure de DMARD/AINS, les comorbidités, les érosions et la CRP. Pour le critère principal (scores RA-FQ), un modèle linéaire ANCOVA ajustera pour les scores RA-FQ de base, l'utilisation d'AINS et de DMARD, et le site de l'étude (17). Compte tenu de la conception d'essai pragmatique, l'utilisation d'AINS et de DMARD sera autorisée et ajustée comme facteurs de confusion potentiels. L'analyse en intention de traiter sera utilisée, avec une analyse per protocole comme analyse de sensibilité. Les critères secondaires (CDAI, TSQM, GC supplémentaires à 12 semaines, HAQ-DI et effets indésirables) seront comparés de manière descriptive. La composante qualitative utilisera une analyse descriptive pour capturer les expériences des patients avec les traitements des poussées de PR (GC IM vs. PO), en maintenant une interprétation minimale et en s'appuyant sur une approche inductive et interprétative (15). Cela fournira des informations sur les préférences des patients pour la gestion des poussées.

Potentiel de création de nouvelles connaissances L'expérience du patient est au cœur de la gestion des poussées de PR et de l'évaluation du traitement. Par conséquent, l'objectif de ce projet de recherche proposé sera axé sur l'expérience des poussées des patients, incorporant l'utilisation des PROs dans ses critères principaux et secondaires, et employant en plus une conception d'étude qualitative au sein d'un essai pour éclairer les points de vue des patients sur les préférences des personnes vivant avec la PR concernant le traitement des poussées, avec un accent sur l'utilisation des stéroïdes. Évaluer l'efficacité comparative de diverses formulations et dosages de GC aidera à combler les lacunes de connaissances dans la pratique clinique actuelle sur la voie et le dosage préférés des GC pour optimiser la sécurité et l'efficacité.

De plus, la signification de cette étude va au-delà de ses résultats directs. Elle évaluera la faisabilité de mener un essai clinique pragmatique au sein d'un réseau académique, combinant les perspectives des cliniciens, des chercheurs et des partenaires patients. Nous espérons que les leçons tirées de cette étude pourront être appliquées pour répondre à d'autres questions rhumatologiques cliniquement pertinentes dans un contexte réel. Étant donné que de nombreux essais excluent les patients atteints de comorbidités ou se limitent à tester de nouvelles thérapies, ce cadre offre une opportunité de tester des "problèmes réels" affectant des "patients réels".

Compte tenu de la prévalence mondiale de la PR et des poussées associées, ainsi que du débat permanent sur la voie optimale d'administration des GC, nos résultats ont une pertinence internationale considérable. Cette étude a le potentiel de remodeler les paradigmes dans la gestion des poussées, révolutionnant potentiellement les futures approches du traitement de la PR dans le monde entier.

Références

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3. Alten R, Pohl C, Choy EH, Christensen R, Furst DE, Hewlett SE, et al. Developing a construct to evaluate flares in rheumatoid arthritis: a conceptual report of the OMERACT RA Flare Definition Working Group. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1745-50.
4. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.
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