Oral versus intramuskulær bruk av steroider for å kontrollere oppblussing av revmatoid artritt: En pragmatisk randomisert klinisk studie (STORM-RA)

Bakgrunn Revmatoid artritt (RA) er en kronisk inflammatorisk lidelse som kan påvirke pasienters livskvalitet betydelig, med akutte oppbluss som en stor utfordring (1). Disse oppblussene fører til smerter, hevelse og funksjonsbegrensninger, som påvirker både fysisk og emosjonell velvære, og resulterer ofte i behandlingseskalering og langsiktige komplikasjoner (2,3). Til tross for deres hyppighet, er det et gap i forståelsen av optimale behandlingsstrategier, spesielt når det gjelder glukokortikoid (GC)-terapi.

Nåværende retningslinjer anbefaler orale glukokortikoider (PO GC) som standardbehandling, vanligvis som en avtrappende kur, men intramuskulære (IM) injeksjoner brukes også i praksis (4,5). Imidlertid finnes det ingen direkte sammenligning av deres kortsiktige effektivitet, sikkerhet og pasientopplevelse. Uten dette beviset mangler klinikere veiledning om hvilken metode som passer best for enkelte pasienter, spesielt når det gjelder oppblussets alvorlighetsgrad og sykdomsaktivitet.

Å forstå pasientopplevelsen under RA-oppbluss er avgjørende for å veilede klinisk beslutningstaking. Mens sykdomsaktivitetsmålinger, som Disease Activity Score (DAS28), vanligvis brukes for å vurdere behandlingsrespons, fanger de ikke opp hele spekteret av pasientens opplevde erfaring under et oppbluss. Pasientrapporterte utfall (PRO), inkludert smerter, tretthet og generell velvære, er integrert for å forstå hvordan pasienter oppfatter sin tilstand og behandlingseffektivitet (6). Å inkorporere PRO i kliniske studier og praksis vil ikke bare gi et mer helhetlig bilde av behandlingsrespons, men vil også bidra til å tilpasse disse subjektive opplevelsene med tradisjonelle objektive mål for sykdomsaktivitet (7). Som sådan er det avgjørende å evaluere innvirkningen av ulike GC-behandlinger på PRO for å bestemme den mest effektive tilnærmingen for å håndtere RA-oppbluss og forbedre pasientutfall.

Denne studien tar sikte på å adressere dette gapet ved å gjennomføre en sammenlignende studie av IM versus PO-steroider for akutt RA-oppblusshåndtering, med fokus på pasientrapporterte utfall (PRO). Ved å inkorporere PRO sammen med tradisjonelle sykdomsaktivitetsevalueringer, vil denne studien gi en omfattende forståelse av hvordan ulike behandlingsstrategier påvirker både kliniske og pasientsentrerte utfall. Denne pasientfokuserte tilnærmingen har potensial til å påvirke behandlingsretningslinjer betydelig og forbedre den generelle håndteringen av RA-oppbluss.

Mål: Å sammenligne effektiviteten av IM versus PO GC i å forbedre pasientrapporterte symptomer på RA-oppbluss.

Målsetninger: Hos pasienter med etablert RA som opplever et oppbluss, tar vi sikte på:

1. Å vurdere om IM GC-administrering er ikke-inferiør til PO GC-administrering i å forbedre RA-oppblussymptomer.
2. Å evaluere forskjeller mellom IM og PO GC når det gjelder klinisk effektivitet, funksjonelle forbedringer, behandlingstilfredshet og bivirkninger hos RA-pasienter som opplever oppbluss.
3. Å kvalitativt analysere holdninger, preferanser og behandlingsprioriteringer angående IM versus PO GC-bruk for RA-oppbluss

Hypoteser: Vi antar at en enkelt IM GC-dose vil være ikke-inferiør til en PO-kur for å forbedre akutte RA-oppblussymptomer, målt ved RA-FQ-skåren. Mens vi ikke forventer store forskjeller i sykdomsaktivitetsskåreforbedringer mellom gruppene, forventer vi at IM-administrering kan tilby fordeler gjennom en lavere kumulativ steroideksponering, som potensielt forbedrer sikkerhetsprofilen. I tillegg forventer vi høyere pasienttilfredshet og preferanse for IM-tilnærmingen, gitt bekvemmeligheten ved en engangs, legeadministrert behandling sammenlignet med en 21-dagers daglig PO-kur.

Forskningstilnærming/Metodologi og Rasjonalitet

Prosjektdesign Dette vil være en 3-årig, prospektiv, pragmatisk, ikke-inferioritet, randomisert kontrollert studie (RCT). I motsetning til tradisjonelle forklarende RCT-er, som evaluerer intervensjoner under ideelle forhold, reflekterer vårt pragmatiske design virkelig praksis for å forbedre den eksterne validiteten av våre resultater (8). I tillegg vil en Studie Innenfor en Studie (SWAT) bli gjennomført, som involverer en undergruppe på 20 pasienter (10 per gruppe) som vil delta i semistrukturerte intervjuer for å utforske pasientperspektiver på håndtering av RA-oppbluss. Dette ikke-inferioritetsstudiedesignet er basert på vår hypotese om at en enkelt IM GC-dose er ikke-inferiør til PO GC for RA-oppblussymptomforbedring.

Studiepopulasjon Voksne pasienter ≥18 år, som oppfyller ACR/EULAR 2010-klassifiseringskriterier med en etablert RA-diagnose og som opplever et oppbluss, vil bli rekruttert fra fem revmatologiklinikker ved University of Toronto (9). Vi vil inkludere påfølgende pasienter som har symptomer på et RA-oppbluss definert som ≥3 hovne og ≥3 ømme ledd, som den behandlende revmatologen ellers ville ha foreskrevet systemisk GC for.

Studieintervensjoner

Følgende intervensjoner foreslås randomisert i 1:1-forhold:

• PO GC-gruppe: Prednison 15 mg/dag i en uke, redusert med 5 mg/dag hver 7. dag til full avtrapping
• IM GC-gruppe: Enkeltdose 120 mg IM metylprednisolon

Gitt den pragmatiske naturen til denne studien, vil behandlende revmatologer ha fleksibilitet til å justere, bytte eller modifisere dosene av enhver DMARD-terapi eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) som en del av rutinemessig pleie når som helst etter at intervensjonen er administrert.

Randomisering Vår beregnede prøvestørrelse vil være 101 pasienter per gruppe. Forutsatt omtrent 10% frafall, tar vi sikte på å rekruttere 220 pasienter. Vi vil bruke blokkrandomisering innenfor de 5 sentrene med tilfeldige blokkstørrelser for å minimere utvalgsbias (10).

Primært utfallsmål Det primære utfallsmålet vil fokusere på innvirkningen av GC-terapi på RA-oppblussopplevelsen. Vi vil bruke Rheumatoid Arthritis Flare Questionnaire (RA-FQ), et 5-spørsmål skjema utviklet av OMERACT RA Flare Group i 2016, for å vurdere smerter, tretthet og funksjonsbegrensninger under et oppbluss. RA-FQ er validert for innhold, ansiktsvaliditet, konstruktvaliditet viser sensitivitet for endring (11,12).

Sekundære utfallsmål. Vi vil utforske ytterligere utfall som er standard endepunkter i RA-studier. Disse vil gi innsikt i klinisk effektivitet, sikkerhet og pasientopplevelser med GC-behandlinger.

1. Clinical Disease Activity Index (CDAI) forskjell ved 6 uker: Dette vil vurdere RA-sykdomsaktivitet for å gi en klinisk responsanker, ettersom RA-FQ ikke er omfattende studert i GC-studier for RA.
2. Glukokortikoid bivirkninger: Data om uønskede hendelser (AEs) vil bli samlet via legerapport ved uke 6.
3. Systemisk GC-bruk mellom 6 og 12 uker: Vi vil vurdere om IM- og PO-rutene for GC-administrering tilbyr fordeler i å minimere GC-bruk utover 6-ukers studiperioden.
4. Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM) forskjell ved 6 uker: TSQM v1.4, en PRO brukt i tidligere RA-studier, vil måle pasienttilfredshet med behandlingen (13).
5. Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI): HAQ-DI vil fange funksjonelle endringer mellom terapier, gitt dens robuste psykometriske egenskaper og responsivitet på sykdomsaktivitet (14).
6. Kvalitativ studieutfall: En kvalitativ komponent vil utforske pasientperspektiver på IM versus PO GC for oppblusshåndtering. Ved å bruke kvalitativ beskrivelse, vil vi identifisere felles temaer på tvers av deltakere for å informere klinisk praksis (15). Vi tar sikte på å rekruttere 20 deltakere (10 per gruppe) for å oppnå konseptuell tematisk metning.

Analytisk plan

Prøvestørrelse Vi beregnet prøvestørrelsen for det primære utfallet basert på ikke-inferioritet i RA-FQ-skårendringer ved 6 uker mellom IM- og PO-gruppene. Ved å bruke CATCH-data som viser en RA-FQ-forbedring på 10,0±14,2 (upublisert), satte vi en ikke-inferioritetsmargin på -5,0, i henhold til FDA-retningslinjer (16). Med 80% styrke og alfa på 0,05, trengs 101 pasienter per gruppe. Tar vi hensyn til 10% frafall, tar vi sikte på å rekruttere 220 pasienter.

Statistiske analyser Pasientdemografiske og kliniske egenskaper vil bli oppsummert og sammenlignet etter randomiseringsgrupper, inkludert alder, kjønn, rase, RF/CCP-positivitet, sykdoms- og oppblussvarighet, tidligere DMARD/NSAID-bruk, komorbiditeter, erosjoner og CRP. For det primære utfallet (RA-FQ-skårer), vil en ANCOVA lineær modell justere for baseline RA-FQ-skårer, NSAID- og DMARD-bruk, og studiested (17). Gitt den pragmatiske studiedesignen, vil NSAID- og DMARD-bruk være tillatt, og justert for som potensielle forvirrende faktorer. Intensjon-til-behandling analyse vil bli brukt, med per-protokoll analyse som en sensitivitetsanalyse. Sekundære utfall (CDAI, TSQM, ytterligere GC-er innen 12 uker, HAQ-DI og bivirkninger) vil bli sammenlignet deskriptivt. Den kvalitative komponenten vil bruke deskriptiv analyse for å fange pasienters erfaringer med RA-oppblussbehandlinger (IM vs. PO GC), med minimal tolkning og forankret i en induktiv, interpretivistisk tilnærming (15). Dette vil gi innsikt i pasientpreferanser for oppblusshåndtering.

Potensial til å skape ny kunnskap Pasientopplevelsen er i sentrum av RA-oppblusshåndtering og behandlingsevaluering. Derfor vil fokuset i dette foreslåtte forskningsprosjektet være rettet mot pasientens oppblussopplevelse, ved å inkorporere bruken av PRO i både primære og sekundære utfall, samt i tillegg bruke et kvalitativt studie innenfor et studiedesign for å belyse pasientsynspunkter på preferansene til mennesker som lever med RA rundt behandling av oppbluss, med fokus på bruk av steroider. Å evaluere den sammenlignende effektiviteten av ulike GC-formuleringer og doser vil bidra til å adressere kunnskapsgap i nåværende klinisk praksis om den foretrukne ruten og dosen av GC-er for å optimalisere sikkerhet og effektivitet.

Videre strekker betydningen av denne studien seg utover dens direkte utfall. Den vil vurdere gjennomførbarheten av å gjennomføre en pragmatisk klinisk studie innenfor et akademisk nettverk, som kombinerer innsikt fra klinikere, forskere og pasientpartnere. Vi håper at erfaringer fra denne studien kan brukes til å besvare andre klinisk relevante revmatologispørsmål i den virkelige verden. Gitt at mange studier ekskluderer pasienter med komorbiditeter eller er begrenset til testing av nye terapier, gir denne rammen en mulighet til å teste "virkelige problemer" som påvirker "virkelige pasienter".

Gitt den globale forekomsten av RA og tilknyttede oppbluss, sammen med den pågående debatten om den optimale ruten for GC-administrering, har våre funn betydelig internasjonal relevans. Denne studien har potensial til å omforme paradigmer i oppblusshåndtering, potensielt revolusjonere fremtidige tilnærminger til RA-behandling verden over.

Referanser

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Revmatoid artritt. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001.
2. Flurey CA, Morris M, Richards P, Hughes R, Hewlett S. Det er som en sjonglering: revmatoid artritt pasientperspektiver på dagligliv og oppbluss mens de er på nåværende behandlingsregimer. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr;53(4):696-703.
3. Alten R, Pohl C, Choy EH, Christensen R, Furst DE, Hewlett SE, et al. Utvikling av en konstruksjon for å evaluere oppbluss i revmatoid artritt: en konseptuell rapport fra OMERACT RA Flare Definition Working Group. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1745-50.
4. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR anbefalinger for håndtering av revmatoid artritt med syntetiske og biologiske sykdomsmodifiserende antireumatiske midler: 2022 oppdatering. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.
5. Nikolic RPA, Pardo Pardo J, Pope JE, Barber CEH, Barnabe C, Schieir O, et al. Canadian Rheumatology Association Living Guidelines for Revmatoid Artritt: Oppdatering #2. J Rheumatol. 2024 Jul 15;jrheum.2024-0540.
6. Orbai AM, Bingham CO. Pasientrapporterte utfall i revmatoid artritt kliniske studier. Curr Rheumatol Rep. 2015 Apr;17(4):28.
7. Kluzek S, Dean B, Wartolowska KA. Pasientrapporterte utfallsmål (PROMs) som bevis på behandlingseffektivitet. BMJ Evid Based Med. 2022 Jun;27(3):153-5.
8. Ford I, Norrie J. Pragmatiske studier. Drazen JM, Harrington DP, McMurray JJV, Ware JH, Woodcock J, editors. N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):454-63.
9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, et al. 2010 Revmatoid artritt klassifiseringskriterier: et American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism samarbeidsinitiativ. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-81.
10. Efird J. Blokkrandomisering med tilfeldig valgte blokkstørrelser. Int J Environ Res Public Health. 2011 Jan;8(1):15-20.
11. Bartlett SJ, Barbic SP, Bykerk VP, Choy EH, Alten R, Christensen R, et al. Innhold og konstrukt validitet, pålitelighet og responsivitet av Revmatoid Artritt Flare Spørreskjema: OMERACT 2016 Workshop Rapport. J Rheumatol. 2017 Oct;44(10):1536-43.
12. Bartlett SJ, Bykerk VP, Schieir O, Valois MF, Pope JE, Boire G, et al. "Fra hvor jeg står": bruk av multiple ankre gir forskjellige referansepunkter for meningsfull forbedring og forverring i revmatoid artritt flare spørreskjema (RA-FQ). Qual Life Res. 2023 May;32(5):1307-18.
13. Radawski C, Genovese MC, Hauber B, Nowell WB, Hollis K, Gaich CL, et al. Pasientoppfatninger av uoppfylt medisinsk behov i revmatoid artritt: En tverrsnittsundersøkelse i USA. Rheumatol Ther. 2019 Sep;6(3):461-71.
14. Looijen AEM, van Mulligen E, Vonkeman HE, van der Helm-van Mil AHM, de Jong PHP. Responsivitet og sensitivitet av PROMs til endring i sykdomsaktivitetsstatus i tidlig og etablert revmatoid artritt. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1060-7.
15. King LK, Mahmoudian A, Waugh EJ, Stanaitis I, Gomes M, Hung V, et al. "Du legger det ikke ned til artritt": En kvalitativ studie av de første symptomene husket av individer med kneartrose. Osteoarthr Cartil Open. 2024 Mar;6(1):100428.
16. U.S. Department of Health and Human Services. Ikke-inferioritet kliniske studier for å etablere effektivitet: Veiledning for industri. Division of Drug Information Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2016.
17. Wang B, Ogburn EL, Rosenblum M. Analyse av kovarians i randomiserte studier: Mer presisjon og gyldige konfidensintervaller, uten modellantakelser. Biometrics. 2019 Dec;75(4):1391-400.