Oral versus intramuskulær steroidanvendelse til kontrol af reumatoid artritis-opblusninger: En pragmatisk randomiseret klinisk undersøgelse (STORM-RA)

Baggrund Reumatoid artrit (RA) er en kronisk inflammatorisk lidelse, der kan påvirke patienternes livskvalitet alvorligt, hvor akutte opblussninger er en stor udfordring (1). Disse opblussninger fører til smerter, hævelse og funktionelle begrænsninger, som påvirker både fysisk og følelsesmæssig velvære, og resulterer ofte i behandlingseskalering og langsigtede komplikationer (2,3). På trods af deres hyppighed er der et hul i forståelsen af optimale behandlingsstrategier, især vedrørende glukokortikoid (GC) terapi.

Nuværende retningslinjer anbefaler orale glukokortikoider (PO GC) som standardbehandling, typisk som en aftrappende regimen, men intramuskulære (IM) injektioner bruges også i praksis (4,5). Der er dog ingen direkte sammenligning af deres kortsigtede effektivitet, sikkerhed og patientoplevelse. Uden denne evidens mangler klinikere vejledning om, hvilken metode der bedst passer til enkelte patienter, især vedrørende opblussningens sværhedsgrad og sygdomsaktivitet.

Forståelse af patientoplevelsen under RA-opblussninger er afgørende for at guide klinisk beslutningstagning. Mens sygdomsaktivitetsmålinger, såsom Disease Activity Score (DAS28), almindeligvis bruges til at vurdere behandlingsrespons, fanger de ikke hele spektret af patientens levede oplevelse under en opblussning. Patientrapporterede resultater (PRO'er), herunder smerter, træthed og generelt velvære, er integrerede for at forstå, hvordan patienter opfatter deres tilstand og behandlingseffektivitet (6). Inkorporering af PRO'er i kliniske forsøg og praksis vil ikke kun give et mere holistisk syn på behandlingsrespons, men vil også hjælpe med at afstemme disse subjektive oplevelser med traditionelle objektive mål for sygdomsaktivitet (7). Som sådan er evaluering af effekten af forskellige GC-behandlinger på PRO'er essentiel for at bestemme den mest effektive tilgang til håndtering af RA-opblussninger og forbedring af patientresultater.

Dette studie har til formål at adressere dette hul ved at gennemføre en sammenlignende undersøgelse af IM versus PO steroider til akut RA-opblussningshåndtering, med fokus på patientrapporterede resultater (PRO'er). Ved at inkorporere PRO'er sammen med traditionelle sygdomsaktivitetsvurderinger vil dette studie give en omfattende forståelse af, hvordan forskellige behandlingsstrategier påvirker både kliniske og patientcentrerede resultater. Denne patientfokuserede tilgang har potentiale til signifikant at påvirke behandlingsretningslinjer og forbedre den overordnede håndtering af RA-opblussninger.

Formål: At sammenligne effektiviteten af IM versus PO GC i forbedring af patientrapporterede symptomer på RA-opblussninger.

Mål: Hos patienter med etableret RA, der oplever en opblussning, har vi til formål:

1. At vurdere, om IM GC-administration er ikke-underlegen i forhold til PO GC-administration i forbedring af RA-opblussningssymptomer.
2. At evaluere forskelle mellem IM og PO GC med hensyn til klinisk effektivitet, funktionelle forbedringer, behandlingstilfredshed og bivirkninger hos RA-patienter, der oplever opblussninger.
3. At kvalitativt analysere holdninger, præferencer og behandlingsprioriteter vedrørende IM versus PO GC brug til RA-opblussninger

Hypoteser: Vi hypotesiserer, at en enkelt IM GC-dosis vil være ikke-underlegen for en PO-regimen til forbedring af akutte RA-opblussningssymptomer, målt ved RA-FQ-scoren. Mens vi ikke forventer store forskelle i sygdomsaktivitetsscoreforbedringer mellem grupperne, forventer vi, at IM-administration kan give fordele gennem en lavere kumulativ steroideksponering, potentielt forbedrende sikkerhedsprofilen. Derudover forventer vi højere patienttilfredshed og præference for IM-tilgangen, givet bekvemmeligheden af en engangs, lægeadministreret behandling sammenlignet med en 21-dages daglig PO-regimen.

Forsknings Tilgang/Metodologi og Rationale

Projekt Design Dette vil være et 3-årigt, prospectivt, pragmatisk, ikke-underlegenhed, randomiseret kontrolleret forsøg (RCT). I modsætning til traditionelle forklarende RCT'er, der evaluerer interventioner under ideelle forhold, afspejler vores pragmatiske design virkelighedsnær praksis for at forbedre den eksterne validitet af vores resultater (8). Derudover vil et Studie Inden for et Forsøg (SWAT) blive gennemført, der involverer en undergruppe på 20 patienter (10 per gruppe), der vil deltage i semistrukturerede interviews for at udforske patientperspektiver på håndtering af RA-opblussninger. Dette ikke-underlegenhedsstudiedesign er baseret på vores hypotese om, at en enkelt IM GC-dosis er ikke-underlegen for PO GC til RA-opblussningssymptomforbedring.

Studiepopulation Voksne patienter ≥18 år, der opfylder ACR/EULAR 2010 klassifikationskriterier med en etableret RA-diagnose og oplever en opblussning, vil blive rekrutteret fra fem reumatologiklinikker på University of Toronto (9). Vi vil inkludere på hinanden følgende patienter, der har symptomer på en RA-opblussning defineret som ≥3 hævede og ≥3 ømme led, for hvilke den behandlende reumatolog ellers ville have ordineret systemisk GC.

Studie Interventioner

Følgende interventioner foreslås randomiseret i et 1:1 forhold:

• PO GC gruppe: Prednison 15 mg/dag i en uge, reduceret med 5 mg/dag hver 7. dag, indtil aftappet fuldstændigt
• IM GC gruppe: Enkelt dosis 120 mg IM methylprednisolon

Givet dette studiers pragmatiske natur vil behandlende reumatologer have fleksibiliteten til at justere, skifte eller modificere doserne af enhver DMARD-terapi eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) som en del af rutinemæssig pleje på ethvert tidspunkt efter interventionen er administreret.

Randomisering Vores beregnede stikprøvestørrelse vil være 101 patienter per gruppe. Forudsat omkring 10% frafald, sigter vi efter at rekruttere 220 patienter. Vi vil bruge blokrandomisering inden for de 5 centre med tilfældige blokstørrelser for at minimere udvælgelsesbias (10).

Primært Outcome Mål Det primære outcomemål vil fokusere på effekten af GC-terapi på RA-opblussningsoplevelsen. Vi vil bruge Rheumatoid Arthritis Flare Questionnaire (RA-FQ), et 5-spørgsmålsspørgeskema udviklet af OMERACT RA Flare Group i 2016, til at vurdere smerter, træthed og funktionelle begrænsninger under en opblussning. RA-FQ er valideret for indhold, ansigtsvaliditet, konstruktvaliditet viser følsomhed over for ændring (11,12).

Sekundære Outcome Mål. Vi vil udforske yderligere resultater, der er standard endepunkter i RA-forsøg. Disse vil give indsigt i klinisk effektivitet, sikkerhed og patientoplevelser med GC-behandlinger.

1. Clinical Disease Activity Index (CDAI) forskel ved 6 uger: Dette vil vurdere RA-sygdomsaktivitet for at give et klinisk responsanker, da RA-FQ ikke er omfattende studeret i GC-forsøg for RA.
2. Glukokortikoid bivirkninger: Data om adverse events (AEs) vil blive indsamlet via lægerapport ved uge 6.
3. Systemisk GC brug mellem 6 og 12 uger: Vi vil vurdere, om IM og PO administrationsveje for GC tilbyder fordele i minimering af GC-brug ud over 6-ugers forsøgsperioden.
4. Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM) forskel ved 6 uger: TSQM v1.4, en PRO brugt i tidligere RA-studier, vil måle patienttilfredshed med behandlingen (13).
5. Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI): HAQ-DI vil fange funktionelle ændringer mellem terapier, givet dens robuste psykometriske egenskaber og responsivitet over for sygdomsaktivitet (14).
6. Kvalitativt studie outcome: En kvalitativ komponent vil udforske patientperspektiver på IM versus PO GC til opblussningshåndtering. Ved brug af kvalitativ beskrivelse vil vi identificere fælles temaer på tværs af deltagere for at informere klinisk praksis (15). Vi sigter efter at rekruttere 20 deltagere (10 per gruppe) for at opnå konceptuel tematisk mætning.

Analytisk Plan

Stikprøvestørrelse Vi beregnede stikprøvestørrelsen for det primære outcome baseret på ikke-underlegenhed i RA-FQ scoreændringer ved 6 uger mellem IM- og PO-grupperne. Ved brug af CATCH-data, der viser en RA-FQ-forbedring på 10,0±14,2 (upubliceret), satte vi en ikke-underlegenhedsmargin på -5,0, pr. FDA-retningslinjer (16). Med 80% styrke og alpha på 0,05, er 101 patienter per gruppe nødvendige. Med 10% frafald sigter vi efter at rekruttere 220 patienter.

Statistiske Analyser Patientdemografiske og kliniske karakteristika vil blive opsummeret og sammenlignet efter randomiseringsgrupper, inklusive alder, køn, race, RF/CCP-positivitet, sygdoms- og opblussningsvarighed, tidligere DMARD/NSAID-brug, komorbiditeter, erosioner og CRP. For det primære outcome (RA-FQ-scorer) vil en ANCOVA lineær model justere for baseline RA-FQ-scorer, NSAID- og DMARD-brug og studiested (17). Givet det pragmatiske forsøgsdesign vil NSAID- og DMARD-brug være tilladt og justeret for som potentielle confoundere. Intention-to-treat analyse vil blive brugt, med per-protokol analyse som en sensitivitetsanalyse. Sekundære outcomes (CDAI, TSQM, yderligere GC'er inden 12 uger, HAQ-DI og bivirkninger) vil blive sammenlignet deskriptivt. Den kvalitative komponent vil bruge deskriptiv analyse til at fange patienters erfaringer med RA-opblussningsbehandlinger (IM vs. PO GC), med minimal fortolkning og forankret i en induktiv, interpretivistisk tilgang (15). Dette vil give indsigt i patientpræferencer for opblussningshåndtering.

Potentiale for at skabe ny viden Patientoplevelsen er i centrum for RA-opblussningshåndtering og behandlingsevaluering. Derfor vil fokus for dette foreslåede forskningsprojekt være rettet mod patientens opblussningsoplevelse, inkorporerende brugen af PRO'er i både dens primære og sekundære outcomes, samt yderligere anvendelse af et kvalitativt studie inden for et forsøgsdesign for at belyse patientstandpunkter om præferencer for mennesker, der lever med RA, omkring behandling af opblussninger, med fokus på brug af steroider. Evaluering af den komparative effektivitet af forskellige GC-formuleringer og doser vil hjælpe med at adressere videnshullerne i nuværende klinisk praksis om den foretrukne rute og dosis af GC'er for at optimere sikkerhed og effektivitet.

Ydermere strækker betydningen af dette studie sig ud over dets direkte outcomes. Det vil vurdere gennemførligheden af at gennemføre et pragmatisk klinisk forsøg inden for et akademisk netværk, der kombinerer indsigt fra klinikere, forskere og patientpartnere. Vi håber, at lærdomme fra dette studie kan anvendes til at besvare andre klinisk relevante reumatologispørgsmål i den virkelige verden. Givet at mange forsøg ekskluderer patienter med komorbiditeter eller er begrænset til at teste nye terapier, giver denne ramme en mulighed for at teste "virkelige problemer", der påvirker "virkelige patienter".

Givet den globale prævalens af RA og tilknyttede opblussninger, sammen med den igangværende debat om den optimale rute for GC-administration, har vores resultater betydelig international relevans. Dette studie har potentiale til at omforme paradigmer i opblussningshåndtering, potentielt revolutionerende fremtidige tilgange til RA-behandling worldwide.

Referencer

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Reumatoid artrit. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001.
2. Flurey CA, Morris M, Richards P, Hughes R, Hewlett S. It's like a juggling act: rheumatoid arthritis patient perspectives on daily life and flare while on current treatment regimes. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr;53(4):696-703.
3. Alten R, Pohl C, Choy EH, Christensen R, Furst DE, Hewlett SE, et al. Developing a construct to evaluate flares in rheumatoid arthritis: a conceptual report of the OMERACT RA Flare Definition Working Group. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1745-50.
4. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.
5. Nikolic RPA, Pardo Pardo J, Pope JE, Barber CEH, Barnabe C, Schieir O, et al. Canadian Rheumatology Association Living Guidelines for Rheumatoid Arthritis: Update #2. J Rheumatol. 2024 Jul 15;jrheum.2024-0540.
6. Orbai AM, Bingham CO. Patient reported outcomes in rheumatoid arthritis clinical trials. Curr Rheumatol Rep. 2015 Apr;17(4):28.
7. Kluzek S, Dean B, Wartolowska KA. Patient-reported outcome measures (PROMs) as proof of treatment efficacy. BMJ Evid Based Med. 2022 Jun;27(3):153-5.
8. Ford I, Norrie J. Pragmatic Trials. Drazen JM, Harrington DP, McMurray JJV, Ware JH, Woodcock J, editors. N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):454-63.
9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-81.
10. Efird J. Blocked randomization with randomly selected block sizes. Int J Environ Res Public Health. 2011 Jan;8(1):15-20.
11. Bartlett SJ, Barbic SP, Bykerk VP, Choy EH, Alten R, Christensen R, et al. Content and Construct Validity, Reliability, and Responsiveness of the Rheumatoid Arthritis Flare Questionnaire: OMERACT 2016 Workshop Report. J Rheumatol. 2017 Oct;44(10):1536-43.
12. Bartlett SJ, Bykerk VP, Schieir O, Valois MF, Pope JE, Boire G, et al. "From Where I Stand": using multiple anchors yields different benchmarks for meaningful improvement and worsening in the rheumatoid arthritis flare questionnaire (RA-FQ). Qual Life Res. 2023 May;32(5):1307-18.
13. Radawski C, Genovese MC, Hauber B, Nowell WB, Hollis K, Gaich CL, et al. Patient Perceptions of Unmet Medical Need in Rheumatoid Arthritis: A Cross-Sectional Survey in the USA. Rheumatol Ther. 2019 Sep;6(3):461-71.
14. Looijen AEM, van Mulligen E, Vonkeman HE, van der Helm-van Mil AHM, de Jong PHP. Responsiveness and sensitivity of PROMs to change in disease activity status in early and established rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1060-7.
15. King LK, Mahmoudian A, Waugh EJ, Stanaitis I, Gomes M, Hung V, et al. "You don't put it down to arthritis": A qualitative study of the first symptoms recalled by individuals with knee osteoarthritis. Osteoarthr Cartil Open. 2024 Mar;6(1):100428.
16. U.S. Department of Health and Human Services. Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness: Guidance for Industry. Division of Drug Information Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2016.
17. Wang B, Ogburn EL, Rosenblum M. Analysis of covariance in randomized trials: More precision and valid confidence intervals, without model assumptions. Biometrics. 2019 Dec;75(4):1391-400.