Orální versus intramuskulární užívání steroidů ke kontrole vzplanutí revmatoidní artritidy: Pragmatická randomizovaná klinická studie (STORM-RA)

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění, které může významně ovlivnit kvalitu života pacientů, přičemž akutní vzplanutí představuje hlavní výzvu (1). Tato vzplanutí vedou k bolesti, otokům a funkčním omezením, ovlivňují jak fyzickou, tak emocionální pohodu a často vedou k eskalaci léčby a dlouhodobým komplikacím (2,3). Navzdory jejich četnosti existuje mezera v pochopení optimálních strategií managementu, zejména pokud jde o glukokortikoidovou (GC) terapii.

Současné směrnice doporučují perorální glukokortikoidy (PO GC) jako standardní léčbu, obvykle ve formě snižujícího se režimu, ale v praxi se také používají intramuskulární (IM) injekce (4,5). Nicméně neexistuje přímé srovnání jejich krátkodobé účinnosti, bezpečnosti a zkušenosti pacientů. Bez těchto důkazů klinici postrádají vodítko, která metoda nejlépe vyhovuje jednotlivým pacientům, zejména s ohledem na závažnost vzplanutí a aktivitu onemocnění.

Pochopení zkušenosti pacientů během vzplanutí RA je klíčové pro vedení klinického rozhodování. Zatímco měření aktivity onemocnění, jako je Skóre aktivity onemocnění (DAS28), se běžně používají k hodnocení léčebné odpovědi, nezachycují celé spektrum prožité zkušenosti pacienta během vzplanutí. Výstavy hlášené pacienty (PROs), včetně bolesti, únavy a celkové pohody, jsou nedílnou součástí pochopení toho, jak pacienti vnímají svůj stav a účinnost léčby (6). Začlenění PROs do klinických studií a praxe nejen poskytne ucelenější pohled na léčebnou odpověď, ale také pomůže sladit tyto subjektivní zkušenosti s tradičními objektivními měřítky aktivity onemocnění (7). Jako takové je hodnocení dopadu různých GC léčeb na PROs nezbytné pro určení nejúčinnějšího přístupu k managementu vzplanutí RA a zlepšení výsledků pacientů.

Tato studie si klade za cíl zaplnit tuto mezeru provedením srovnávací studie IM versus PO steroidů pro management akutního vzplanutí RA, se zaměřením na výstavy hlášené pacienty (PROs). Začleněním PROs spolu s tradičními hodnoceními aktivity onemocnění poskytne tato studie komplexní pochopení toho, jak různé léčebné strategie ovlivňují jak klinické, tak pacienty zaměřené výsledky. Tento pacienty zaměřený přístup má potenciál významně ovlivnit léčebné směrnice a zlepšit celkový management vzplanutí RA.

Cíl: Porovnat účinnost IM versus PO GC ve zlepšování příznaků vzplanutí RA hlášených pacienty.

Cíle: U pacientů s estabilovanou RA zažívajících vzplanutí si klademe za cíl:

1. Posoudit, zda podání IM GC není horší než podání PO GC ve zlepšování příznaků vzplanutí RA.
2. Vyhodnotit rozdíly mezi IM a PO GC z hlediska klinické účinnosti, funkčních zlepšení, spokojenosti s léčbou a vedlejších účinků u pacientů s RA zažívajících vzplanutí.
3. Kvalitativně analyzovat postoje, preference a léčebné priority týkající se použití IM versus PO GC pro vzplanutí RA

Hypotézy: Předpokládáme, že jediná dávka IM GC nebude horší než PO režim pro zlepšení příznaků akutního vzplanutí RA, měřeno skóre RA-FQ. Zatímco neočekáváme velké rozdíly ve zlepšení skóre aktivity onemocnění mezi skupinami, předpokládáme, že podání IM může nabídnout výhody díky nižší kumulativní expozici steroidům, potenciálně zlepšující bezpečnostní profil. Navíc očekáváme vyšší spokojenost a preferenci pacientů s IM přístupem, vzhledem k pohodlí jednorázové, lékařem podávané léčby ve srovnání s 21denním denním PO režimem.

Výzkumný přístup/metodologie a zdůvodnění

Design projektu Toto bude 3letá, prospektivní, pragmatická, nehoršící, randomizovaná kontrolovaná studie (RCT). Na rozdíl od tradičních explanačních RCT, které hodnotí intervence za ideálních podmínek, náš pragmatický design odráží reálnou praxi pro zvýšení externí validity našich výsledků (8). Dále bude provedena Studie v rámci studie (SWAT), zahrnující podskupinu 20 pacientů (10 na skupinu), kteří se zúčastní polostrukturovaných rozhovorů k prozkoumání pacientských perspektiv na management vzplanutí RA. Tento nehoršící design studie je založen na naší hypotéze, že jediná dávka IM GC není horší než PO GC pro zlepšení příznaků vzplanutí RA.

Studijní populace Dospělí pacienti ≥18 let věku, kteří splňují klasifikační kritéria ACR/EULAR 2010 s estabilovanou diagnózou RA a zažívající vzplanutí, budou rekrutováni z pěti revmatologických klinik na University of Toronto (9). Zahrneme po sobě jdoucí pacienty, kteří mají příznaky vzplanutí RA definované jako ≥3 oteklé a ≥3 bolestivé klouby, pro které by ošetřující revmatolog jinak předepsal systémové GC.

Studijní intervence

Následující intervence jsou navrženy k randomizaci v poměru 1:1:

• Skupina PO GC: Prednison 15 mg/den po dobu týdne, snižující se o 5 mg/den každých 7 dní až do úplného vysazení
• Skupina IM GC: Jednorázová dávka 120 mg IM methylprednisolonu

Vzhledem k pragmatické povaze této studie budou mít ošetřující revmatologové flexibilitu upravit, změnit nebo modifikovat dávky jakékoli DMARD terapie nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) jako součást rutinní péče kdykoli po podání intervence.

Randomizace Naše vypočtená velikost vzorku bude 101 pacientů na skupinu. Předpokládáme přibližně 10% attriti, cílem je rekrutovat 220 pacientů. Použijeme blokovou randomizaci v rámci 5 míst s náhodnými velikostmi bloků pro minimalizaci selektního biasu (10).

Primární míra výsledku Primární míra výsledku se zaměří na dopad GC terapie na zkušenost s vzplanutím RA. Použijeme Dotazník vzplanutí revmatoidní artritidy (RA-FQ), 5položkový dotazník vyvinutý skupinou OMERACT RA Flare Group v roce 2016, k posouzení bolesti, únavy a funkčních omezení během vzplanutí. RA-FQ byl validován pro obsah, obsahovou validitu, konstruktovou validitu ukazuje citlivost ke změně (11,12).

Sekundární míry výsledků. Prozkoumáme další výsledky, které jsou standardními koncovými body v studiích RA. Ty poskytnou vhledy do klinické účinnosti, bezpečnosti a zkušeností pacientů s GC léčbami.

1. Rozdíl indexu klinické aktivity onemocnění (CDAI) v 6 týdnech: Toto posoudí aktivitu RA onemocnění pro poskytnutí klinické odpovědní kotvy, protože RA-FQ nebyl rozsáhle studován v GC studiích pro RA.
2. Vedlejší účinky glukokortikoidů: Data o nežádoucích událostech (AEs) budou shromažďována prostřednictvím lékařských zpráv v týdnu 6.
3. Použití systémových GC mezi 6 a 12 týdny: Posoudíme, zda IM a PO cesty podání GC nabízejí výhody v minimalizaci použití GC za 6týdenní zkušební období.
4. Rozdíl dotazníku spokojenosti s léčbou pro léky (TSQM) v 6 týdnech: TSQM v1.4, PRO používaný v předchozích studiích RA, bude měřit spokojenost pacientů s léčbou (13).
5. Index disability dotazníku hodnocení zdraví (HAQ-DI): HAQ-DI zachytí funkční změny mezi terapiemi, vzhledem k jeho robustním psychometrickým vlastnostem a reaktivitě na aktivitu onemocnění (14).
6. Výsledek kvalitativní studie: Kvalitativní komponenta prozkoumá pacientské perspektivy na IM versus PO GC pro management vzplanutí. Použitím kvalitativního popisu identifikujeme společné témata napříč účastníky pro informování klinické praxe (15). Cílem je rekrutovat 20 účastníků (10 na skupinu) pro dosažení konceptuální tematické saturace.

Analytický plán

Velikost vzorku Vypočítali jsme velikost vzorku pro primární výsledek na základě nehoršící se změny skóre RA-FQ v 6 týdnech mezi IM a PO skupinami. Použitím dat CATCH ukazujících zlepšení RA-FQ o 10,0±14,2 (nepublikováno), jsme nastavili nehoršící mez -5,0, dle směrnic FDA (16). S 80% silou a alfa 0,05 je potřeba 101 pacientů na skupinu. S faktorem 10% attriti, cílem je rekrutovat 220 pacientů.

Statistické analýzy Demografické a klinické charakteristiky pacientů budou shrnuty a porovnány podle randomizačních skupin, včetně věku, pohlaví, rasy, RF/CCP pozitivity, délky onemocnění a vzplanutí, předchozího použití DMARD/NSAID, komorbidit, erozí a CRP. Pro primární výsledek (skóre RA-FQ), ANCOVA lineární model upraví pro bazální skóre RA-FQ, použití NSAID a DMARD a studijní místo (17). Vzhledem k pragmatickému designu studie bude použití NSAID a DMARD povoleno a upraveno jako potenciální confoundery. Analýza záměru k léčbě bude použita, s analýzou dle protokolu jako senzitivní analýzou. Sekundární výsledky (CDAI, TSQM, další GCs do 12 týdnů, HAQ-DI a vedlejší účinky) budou porovnány deskriptivně. Kvalitativní komponenta použije deskriptivní analýzu pro zachycení zkušeností pacientů s léčbami vzplanutí RA (IM vs. PO GC), udržující minimální interpretaci a zakořeněnou v induktivním, interpretivistickém přístupu (15). Toto poskytne vhledy do preferencí pacientů pro management vzplanutí.

Potenciál vytvořit nové znalosti Zkušenost pacienta je v epicentru managementu vzplanutí RA a hodnocení léčby. Proto se zaměření tohoto navrhovaného výzkumného projektu bude zaměřovat na zkušenost pacienta s vzplanutím, začleňující použití PROs jak v primárních, tak sekundárních výsledcích, a také dodatečně používající kvalitativní studii v rámci designu studie pro osvětlení pacientských pohledů na preference lidí žijících s RA ohledně léčby vzplanutí, se zaměřením na použití steroidů. Hodnocení srovnávací účinnosti různých formulací a dávek GC pomůže zaplnit mezery ve znalostech v současné klinické praxi o preferované cestě a dávce GC pro optimalizaci bezpečnosti a účinnosti.

Dále, význam této studie sahá za její přímé výsledky. Posoudí proveditelnost provedení pragmatické klinické studie v rámci akademické sítě, kombinující vhledy od kliniků, výzkumníků a pacientských partnerů. Doufáme, že lekce naučené z této studie mohou být aplikovány na odpovědi dalších klinicky relevantních revmatologických otázek v reálném světě. Vzhledem k tomu, že mnoho studií vylučuje pacienty s komorbiditami nebo je omezeno na testování nových terapií, tento rámec poskytuje příležitost testovat "skutečné problémy" ovlivňující "skutečné pacienty".

Vzhledem k globální prevalenci RA a souvisejících vzplanutí, spolu s pokračující debatou o optimální cestě podání GC, naše zjištění mají značný mezinárodní význam. Tato studie má potenciál přetvořit paradigmaty v managementu vzplanutí, potenciálně revolučně měnící budoucí přístupy k léčbě RA po celém světě.

Reference

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Revmatoidní artritida. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001.
2. Flurey CA, Morris M, Richards P, Hughes R, Hewlett S. Je to jako žonglování: perspektivy pacientů s revmatoidní artritidou na každodenní život a vzplanutí při současných léčebných režimech. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr;53(4):696-703.
3. Alten R, Pohl C, Choy EH, Christensen R, Furst DE, Hewlett SE, et al. Vývoj konstruktu pro evaluaci vzplanutí v revmatoidní artritidě: konceptuální zpráva pracovní skupiny OMERACT RA Flare Definition. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1745-50.
4. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR doporučení pro management revmatoidní artritidy se syntetickými a biologickými chorobu modifikujícími antirevmatiky: aktualizace 2022. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18.
5. Nikolic RPA, Pardo Pardo J, Pope JE, Barber CEH, Barnabe C, Schieir O, et al. Živé směrnice Kanadské revmatologické asociace pro revmatoidní artritidu: Aktualizace #2. J Rheumatol. 2024 Jul 15;jrheum.2024-0540.
6. Orbai AM, Bingham CO. Výstavy hlášené pacienty v klinických studiích revmatoidní artritidy. Curr Rheumatol Rep. 2015 Apr;17(4):28.
7. Kluzek S, Dean B, Wartolowska KA. Míry výsledků hlášené pacienty (PROMs) jako důkaz léčebné účinnosti. BMJ Evid Based Med. 2022 Jun;27(3):153-5.
8. Ford I, Norrie J. Pragmatické studie. Drazen JM, Harrington DP, McMurray JJV, Ware JH, Woodcock J, editors. N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):454-63.
9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, et al. Klasifikační kritéria revmatoidní artritidy 2010: společná iniciativa Americké vysoké školy revmatologie/Evropské ligy proti revmatismu. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):2569-81.
10. Efird J. Bloková randomizace s náhodně vybranými velikostmi bloků. Int J Environ Res Public Health. 2011 Jan;8(1):15-20.
11. Bartlett SJ, Barbic SP, Bykerk VP, Choy EH, Alten R, Christensen R, et al. Obsahová a konstruktová validita, spolehlivost a reaktivita dotazníku vzplanutí revmatoidní artritidy: Zpráva workshopu OMERACT 2016. J Rheumatol. 2017 Oct;44(10):1536-43.
12. Bartlett SJ, Bykerk VP, Schieir O, Valois MF, Pope JE, Boire G, et al. "Z místa, kde stojím": použití více kotev poskytuje různé benchmarky pro smysluplné zlepšení a zhoršení v dotazníku vzplanutí revmatoidní artritidy (RA-FQ). Qual Life Res. 2023 May;32(5):1307-18.
13. Radawski C, Genovese MC, Hauber B, Nowell WB, Hollis K, Gaich CL, et al. Vnímání pacientů nenaplněné lékařské potřeby v revmatoidní artritidě: Průřezový průzkum v USA. Rheumatol Ther. 2019 Sep;6(3):461-71.
14. Looijen AEM, van Mulligen E, Vonkeman HE, van der Helm-van Mil AHM, de Jong PHP. Reaktivita a citlivost PROMs ke změně v statusu aktivity onemocnění v časné a estabilované revmatoidní artritidě. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1060-7.
15. King LK, Mahmoudian A, Waugh EJ, Stanaitis I, Gomes M, Hung V, et al. "Nepřipisujete to artritidě": Kvalitativní studie prvních příznaků vzpomínaných jedinci s osteoartrózou kolena. Osteoarthr Cartil Open. 2024 Mar;6(1):100428.
16. U.S. Department of Health and Human Services. Nehoršící klinické studie pro stanovení účinnosti: Směrnice pro průmysl. Division of Drug Information Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration; 2016.
17. Wang B, Ogburn EL, Rosenblum M. Analýza kovariance v randomizovaných studiích: Více preciznosti a platných intervalů spolehlivosti, bez modelových předpokladů. Biometrics. 2019 Dec;75(4):1391-400.