CD19/BCMA CAR-NKによる再発・難治性IgG4関連疾患治療の安全性と有効性に関する探索的臨床試験

包含基準：

1. 被験者は、インフォームドコンセントを理解して提供でき、研究手順とフォローアップに従う意思があること。
2. インフォームドコンセント署名時の年齢が18歳以上70歳以下であること。
3. 2020年日本の基準またはACR/EULAR IgG4関連疾患分類基準を満たすこと。

4. スクリーニング時にIgG4関連疾患活動性指数（IgG4-RD RI）≥4の再発/難治性活動性IgG4関連疾患を有し、以下の再発または難治性疾患の定義を同時に満たす被験者：

   1. 再発の定義：治療後に寛解を達成したが、スクリーニング前に再び活動性となったIgG4関連疾患患者で、評価委員会による再発高リスク群と判定されたもの；
   2. 難治性の定義：被験者がグルココルチコイド、またはグルココルチコイドに少なくとも1つの従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）（シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、レフルノミド、エロリモド、サリドマイドなどを含む）、または少なくとも1つの承認された生物学的製剤（bDMARD）（リツキシマブ、アバタセプト、エタネルセプト、ベリムマブなどを含む）、または標的合成（ts）DMARD（トファシチニブ、ウパダシチニブ、バリシチニブ、アブロシチニブ、デュクラバシチニブなどを含む）を使用し、総治療期間が≥3ヶ月であるにもかかわらず、依然として活動性疾患状態、無効、不耐性、またはグルココルチコイド漸減中に再発を経験しているもの。
5. 重篤なアレルギー反応の既往がないこと。
6. 妊娠可能年齢の女性参加者は、研究登録時に妊娠検査が陰性であること；不確定な結果は認められない。
7. 妊娠可能年齢の女性被験者および妊娠可能な女性パートナーを持つ男性被験者は、最終KN5601投与後6ヶ月間、効果的な避妊方法を一貫して使用することに同意すること。
8. 心エコー検査で心臓構造が基本的に正常で左室駆出率（LVEF）が≥55％であること；心電図で明らかな異常が認められないこと。
9. 肺機能：重篤な肺疾患がなく、SpO2 ≥ 92％であること。
10. 全ての被験者の登録適格性は、独立評価委員会（AC）（研究とは別の独立データモニターおよび臨床専門家で構成）によって確認されなければならない。 委員会は、スクリーニング時に入力されたスコア、ならびに研究者が提供した登録基準に関連する支持診断、スコア、および患者の臨床状態に関する簡単な説明に基づいて、各患者の適格性を審査する。

除外基準：

1. 試験期間中に疾患管理のために全身性グルココルチコイド（GC）を必要とする可能性が高いIgG4関連疾患以外の状態（例：喘息）の存在。
2. 5年以内の悪性腫瘍（成功裏に治療された上皮内癌、切除された皮膚の有棘細胞癌または基底細胞癌を除く）。

3. スクリーニング訪問時に、IgG4関連疾患によるものを除き、以下の臨床検査値のいずれかを満たすこと：

   1. 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常上限（ULN）の3倍を超える。
   2. 総ビリルビン＞ULNの2倍（ギルバート症候群による場合は除く）。 ギルバート症候群で総ビリルビン＞ULNの3倍。
   3. 白血球（WBC）数＜3.0×10⁹/L；
   4. 絶対好中球数（ANC）＜1.5×10⁹/L；
   5. ヘモグロビン＜90 g/L；
   6. 血小板数＜75×10⁹/L；
   7. 推算糸球体濾過量（eGFR）≤ 45 ml/（分・1.73m²）。
4. 別の管理されていない疾患の存在を示す証拠があり、研究者が被験者の試験参加に影響を与える可能性があると判断したもの。
5. 治療割り付け/ランダム化前30日以内に入院または全身性抗菌薬による治療を要する活動性感染症。
6. ベースライン訪問前6ヶ月以内にリツキシマブまたは他のB細胞除去療法を受けており、B細胞が回復していない場合（B細胞回復は、末梢血B細胞数≥正常基準範囲下限または治療前レベルに戻ったことと定義）。
7. ベースライン時の酸素補給の使用。
8. スクリーニング訪問時またはスクリーニング訪問前90日以内：T-SPOT陽性。 結果が不確定の場合、T-SPOTを再検査（同じまたは異なるT-SPOTを使用）し陰性を示すこと。

9. スクリーニング訪問時に、以下の慢性感染症の既往または血清学的証拠を有する者：

   1. ヒト免疫不全ウイルス感染；
   2. 表面抗原またはB型肝炎コア抗体陽性を示すB型肝炎；
   3. C型肝炎抗体陽性を示すC型肝炎；参加者がC型肝炎抗体陽性の場合、スクリーニング時にウイルス量が陰性であれば研究参加資格がある。
10. 試験期間中の生ワクチン接種の計画。
11. 参加者が妊娠中または授乳中、あるいは研究登録中に妊娠を計画していること。

12. 主に進行性線維性病変が主体のIgG4関連疾患。 具体的には、以下の疾患症状のみからなる参加者：

    1. 後腹膜線維症、
    2. 線維性縦隔炎、
    3. 硬化性腸間膜炎、および
    4. リーデル甲状腺炎。 被験者は、少なくとも1つの臓器系に非進行性線維性疾患を有し、その他の包含および除外基準を満たす場合にのみ登録資格がある。
13. 治療割り付け/ランダム化前30日以内に開始したSARS-CoV-2（COVID-19）感染の証拠。 治療割り付け/ランダム化の30日以上前にSARS-CoV-2（COVID-19）感染と診断された参加者は、症状が解消し、試験参加に適していると判断されなければならない。
14. 研究者が、参加者のリスクを増大させる可能性がある、または試験結果を妨害する可能性がある状況（精神疾患、アルコール依存症、薬物乱用、コンプライアンス不良などの既往を含むがこれらに限らない）を考慮した場合。