Badanie kliniczne eksploracyjne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności terapii CD19/BCMA CAR-NK w leczeniu nawracającej i opornej na leczenie choroby związanej z IgG4

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy muszą rozumieć i wyrazić świadomą zgodę oraz być gotowi do przestrzegania procedur badania i wizyt kontrolnych.
2. Wiek w momencie podpisania świadomej zgody musi wynosić co najmniej 18 lat i nie więcej niż 70 lat.
3. Spełniać japońskie kryteria z 2020 roku lub kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR IgG4-RD.

4. Uczestnicy z nawrotową/oporną aktywną IgG4-RD w trakcie badań przesiewowych przy wskaźniku aktywności choroby IgG4-RD (IgG4-RD RI) ≥4, jednocześnie spełniający następujące definicje choroby nawrotowej lub opornej:

   1. Definicje nawrotu: uczestnicy z IgG4-RD, którzy osiągnęli remisję po leczeniu, ale choroba ponownie stała się aktywna przed badaniem przesiewowym i zostali zaklasyfikowani jako grupa wysokiego ryzyka nawrotu oceniana przez komitet oceniający;
   2. Definicje przed badaniem przesiewowym: uczestnicy stosowali glikokortykosteroidy lub glikokortykosteroidy w połączeniu z co najmniej jednym konwencjonalnym syntetycznym lekiem modyfikującym przebieg choroby (csDMARDs) (w tym cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, azatiopryna, metotreksat, cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, leflunomid, elorymod, talidomid itp.), lub co najmniej jeden zatwierdzony lek biologiczny (bDMARDs) (w tym rytuksymab, abatacept, etanercept, belimumab itp.), lub celowane syntetyczne (ts) DMARDs (w tym tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, abrocitinib, deucravacitinib itp.) w leczeniu, z całkowitym czasem leczenia ≥3 miesięcy, jednak nadal w stanie aktywnej choroby, nieskuteczne, nietolerowane lub doświadczające nawrotu podczas zmniejszania dawki glikokortykosteroidów.
5. Brak historii ciężkiej reakcji alergicznej.
6. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy przy włączeniu do badania; niejasne wyniki nie będą akceptowane.
7. Uczestniczki w wieku rozrodczym i uczestnicy płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na konsekwentne stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w ciągu 6 miesięcy po ostatniej infuzji KN5601.
8. Badanie echokardiograficzne wykazuje, że struktura serca jest zasadniczo prawidłowa, a frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosi ≥55%; w badaniu elektrokardiograficznym nie stwierdza się istotnych nieprawidłowości.
9. Funkcja płuc: brak ciężkiej choroby płuc, SpO2 ≥ 92%.
10. Kwalifikacja wszystkich uczestników do włączenia musi zostać potwierdzona przez niezależny Komitet Oceniający (AC) (komitet składa się z niezależnych monitorów danych i ekspertów klinicznych oddzielonych od badania). Będą oni przeglądać kwalifikowalność każdego pacjenta na podstawie wyników wprowadzonych podczas badań przesiewowych, a także krótkich opisów dostarczonych przez badaczy dotyczących wspierającej diagnozy, wyników i stanu klinicznego pacjenta w odniesieniu do kryteriów włączenia.

Kryteria wykluczenia:

1. Obecność stanu innego niż IgG4-RD (np. astma), który prawdopodobnie będzie wymagał systemowego stosowania glikokortykosteroidów (GC) w celu kontroli choroby w okresie trwania badania.
2. Nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem skutecznie leczonego raka in situ, wyciętego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry).

3. Podczas wizyty przesiewowej musi być spełniona jedna z poniższych wartości laboratoryjnych, z wyjątkiem tych spowodowanych przez IgG4-RD:

   1. Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy większe niż trzykrotność górnej granicy normy (ULN).
   2. Całkowita bilirubina > dwukrotność ULN, chyba że spowodowana chorobą Gilberta. Choroba Gilberta z całkowitą bilirubiną > trzykrotność ULN.
   3. Liczba białych krwinek (WBC) < 3,0×10⁹/L;
   4. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5×10⁹/L;
   5. Hemoglobina < 90 g/L;
   6. Liczba płytek krwi < 75×10⁹/L;
   7. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≤ 45 ml/(min·1,73 m²).
4. Dowody sugerują obecność innej niekontrolowanej choroby, która zdaniem badacza może wpłynąć na udział uczestnika w badaniu.
5. Aktywna infekcja wymagająca hospitalizacji lub leczenia ogólnoustrojowymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi w ciągu 30 dni przed przydziałem/randomizacją leczenia.
6. Otrzymanie rytuksymabu lub innych terapii deplecyjnych limfocytów B w ciągu 6 miesięcy przed wizytą wyjściową, chyba że limfocyty B odzyskały (odzyskanie limfocytów B definiuje się jako liczbę limfocytów B we krwi obwodowej ≥ dolna granica normalnego zakresu referencyjnego lub powrót do poziomów sprzed leczenia).
7. Stosowanie tlenu dodatkowego w punkcie wyjściowym.
8. Podczas wizyty przesiewowej lub w ciągu 90 dni przed wizytą przesiewową: wynik T-SPOT dodatni. Jeśli wynik jest niejednoznaczny, test T-SPOT musi zostać powtórzony (z użyciem tego samego lub innego testu T-SPOT) i wykazać wynik ujemny.

9. Podczas wizyt przesiewowych, osoby z historią przewlekłej infekcji lub dowodami serologicznymi, w tym:

   1. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności;
   2. Wirusowe zapalenie wątroby typu B wskazane przez dodatni antygen powierzchniowy lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B;
   3. Wirusowe zapalenie wątroby typu C wskazane przez dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C; jeśli uczestnik ma dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, będzie uprawniony do udziału w badaniu, jeśli w badaniu przesiewowym będzie miał ujemne obciążenie wirusem.
10. Planowane szczepienie żywymi szczepionkami podczas badania.
11. Uczestniczka jest w ciąży lub karmi piersią, lub planuje ciążę podczas uczestnictwa w badaniu.

12. IgG4-RD, która jest zdominowana głównie przez zaawansowane zmiany włókniste. W szczególności uczestnicy, których objawy choroby składają się wyłącznie z:

    1. włóknienia zaotrzewnowego,
    2. włókniejącego zapalenia śródpiersia,
    3. stwardniającego zapalenia krezki, i
    4. zapalenia tarczycy Riedla. Uczestnicy byli uprawnieni do włączenia tylko wtedy, gdy mieli niezaawansowaną chorobę włóknistą w co najmniej jednym układzie narządów i poza tym spełniali kryteria włączenia i wykluczenia.
13. Dowody na zakażenie SARS-CoV-2 (COVID-19), które rozpoczęło się w ciągu 30 dni przed przydziałem/randomizacją leczenia. Uczestnicy zdiagnozowani z zakażeniem SARS-CoV-2 (COVID-19) ponad 30 dni przed przydziałem/randomizacją leczenia muszą mieć ustąpione objawy i zostać uznani za zdolnych do udziału w badaniu.
14. Badacze rozważają wszelkie sytuacje, które mogą zwiększyć ryzyko dla uczestników lub zakłócić wyniki badania (w tym, ale nie ograniczając się do, historii choroby psychicznej, alkoholizmu, nadużywania narkotyków, słabej współpracy itp.).