Um Estudo Clínico Exploratório sobre a Segurança e Eficácia de CD19/BCMA CAR-NK no Tratamento de Doença Relacionada com IgG4 Recorrente e Refratária

Critérios de Inclusão:

1. Os sujeitos devem ser capazes de compreender e fornecer consentimento informado e estar dispostos a cumprir os procedimentos do estudo e o seguimento.
2. A idade no momento da assinatura do consentimento informado deve ser de pelo menos 18 anos e não superior a 70 anos.
3. Cumprir os critérios japoneses de 2020 ou os critérios de classificação ACR/EULAR para IgG4-RD.

4. Sujeitos com IgG4-RD ativa recidivante/refratária no rastreamento com um RI de IgG4-RD ≥4, cumprindo simultaneamente as seguintes definições de doença recidivante ou refratária:

   1. Definições de recidiva: sujeitos com IgG4-RD que alcançaram remissão após tratamento, mas voltaram a estar ativos antes do rastreamento, e foram classificados como grupo de alto risco para recorrência avaliado pelo comité de avaliação;
   2. Definições de antes do rastreamento: sujeitos que utilizaram glicocorticoides ou glicocorticoides combinados com pelo menos um fármaco antirreumático modificador da doença sintético convencional (csDMARDs) (incluindo ciclofosfamida, micofenolato mofetil, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomida, elorimod, talidomida, etc.), ou pelo menos um agente biológico aprovado (bDMARDs) (incluindo rituximab, abatacepte, etanercepte, belimumab, etc.), ou DMARDs sintéticos direcionados (ts) (incluindo tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, abrocitinib, deucravacitinib, etc.) para tratamento, com uma duração total de tratamento de ≥3 meses, mas ainda em estado de doença ativa, ineficaz, intolerante ou a sofrer recidiva durante a redução de glicocorticoides.
5. Sem historial de reação alérgica grave.
6. As participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo na inscrição no estudo; resultados indeterminados não serão aceites.
7. As sujeitos do sexo feminino em idade fértil e os sujeitos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em utilizar consistentemente métodos eficazes de contraceção dentro de 6 meses após a última infusão de KN5601.
8. Ecocardiografia mostra que a estrutura cardíaca é basicamente normal e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) é ≥55%; não se encontram anomalias evidentes no eletrocardiograma.
9. Função pulmonar: Sem doença pulmonar grave, SpO2 ≥ 92%.
10. A elegibilidade de todos os sujeitos para inscrição deve ser confirmada por um Comité de Avaliação (CA) independente (o comité é composto por monitores de dados independentes e especialistas clínicos separados do estudo). Eles irão rever a elegibilidade de cada paciente com base nas pontuações inseridas no rastreamento, bem como nas breves descrições fornecidas pelos investigadores relativas ao diagnóstico de suporte, pontuações e estado clínico do paciente em relação aos critérios de inscrição.

Critérios de Exclusão:

1. Presença de uma condição diferente de IgG4-RD que (por exemplo, asma) provavelmente exigirá Glicocorticoides sistémicos (GC) para controlo da doença durante o período do ensaio.
2. Neoplasia maligna nos últimos 5 anos (exceto cancro in situ tratado com sucesso, carcinoma de células escamosas ou basocelular da pele ressecado).

3. Durante a visita de rastreamento, um dos seguintes valores de teste laboratorial deve ser cumprido, exceto se causados por IgG4-RD:

   1. Transaminase glutâmico-oxalacética sérica (AST) ou transaminase glutâmico-pirúvica (ALT) superior a três vezes o limite superior do normal (LSN).
   2. Bilirrubina total > duas vezes o LSN, a menos que causada pela doença de Gilbert. Doença de Gilbert com bilirrubina total > três vezes o LSN.
   3. Contagem de glóbulos brancos (WBC) <3.0×10⁹/L;
   4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1.5×10⁹/L;
   5. Hemoglobina <90 g/L;
   6. Contagem de plaquetas <75×10⁹/L;
   7. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≤ 45 ml/(min·1.73m²).
4. Evidências sugerem a presença de outra doença não controlada, que o investigador determinou que pode afetar a participação do sujeito no ensaio.
5. Infeção ativa que exigiu hospitalização ou tratamento com agentes antimicrobianos sistémicos nos 30 dias anteriores à alocação/randomização do tratamento.
6. Recebeu rituximab ou outras terapias de depleção de células B nos 6 meses anteriores à visita basal, a menos que as células B tenham recuperado (a recuperação de células B é definida como contagem de células B no sangue periférico ≥ o limite inferior do intervalo de referência normal ou retornada aos níveis pré-tratamento).
7. O uso de oxigénio suplementar na linha de base.
8. Durante a visita de rastreamento ou dentro de 90 dias antes da visita de rastreamento: T-SPOT positivo. Se o resultado for indeterminado, o T-SPOT deve ser repetido (usando o mesmo ou um T-SPOT diferente) e mostrar-se negativo.

9. Durante as visitas de rastreamento, indivíduos com historial de infeção crónica ou evidência sorológica, incluindo:

   1. Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana;
   2. Hepatite B indicada por antigénio de superfície ou positividade de anticorpo contra o núcleo da hepatite B;
   3. Hepatite C indicada por positividade de anticorpo contra a hepatite C; se um participante for positivo para anticorpo da hepatite C, será elegível para participar no estudo se for negativo para carga viral no rastreamento.
10. Vacinação planeada com vacinas vivas durante o ensaio.
11. Participante está grávida ou a amamentar, ou planeia uma gravidez enquanto inscrita no estudo.

12. IgG4-RD que é dominada principalmente por lesões fibróticas avançadas. Especificamente, participantes cujas manifestações da doença consistem apenas em

    1. fibrose retroperitoneal,
    2. mediastinite fibrótica,
    3. mesenterite esclerosante, e
    4. tiroidite de Riedel. Os sujeitos eram elegíveis para inclusão apenas se tivessem doença fibrótica não avançada em pelo menos um sistema orgânico e, de resto, cumprissem os critérios de inclusão e exclusão.
13. Evidência de uma infeção por SARS-CoV-2 (COVID-19) iniciada nos 30 dias anteriores à alocação/randomização do tratamento. Participantes diagnosticados com infeção por SARS-CoV-2 (COVID-19) mais de 30 dias antes da alocação/randomização do tratamento devem ter os sintomas resolvidos e ser considerados aptos a participar no ensaio.
14. Os investigadores consideram quaisquer situações que possam aumentar o risco para os participantes ou interferir com os resultados do ensaio (incluindo, mas não limitado a, historial de doença mental, alcoolismo, abuso de drogas, má adesão, etc.).