Tutkiva kliininen tutkimus CD19/BCMA CAR-NK:n turvallisuudesta ja tehosta relapsoituneen ja refraktaarisen IgG4-vastaisten sairauksien hoidossa

Osallistumiskriteerit:

1. Osallistujien on kyettävä ymmärtämään ja antamaan tietoon perustuva suostumus sekä olla valmiita noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja seurantaa.
2. Ikä tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä on oltava vähintään 18 vuotta ja enintään 70 vuotta.
3. Täytä vuoden 2020 japanilaiset kriteerit tai ACR/EULAR IgG4-RD-luokituskriteerit.

4. Osallistujilla on seulonnassa uusiutunut/refraktoiva aktiivinen IgG4-RD IgG4-RD RI ≥4:llä, jotka samanaikaisesti täyttävät seuraavat uusiutumisen tai refraktoivan sairauden määritelmät:

   1. Uusiutumisen määritelmät: osallistujilla, joiden IgG4-RD saavutti remission hoidon jälkeen mutta oli jälleen aktiivinen ennen seulontaa, ja jotka luokiteltiin arviointikomitean arvioimana korkean uusiutumisriskin ryhmään;
   2. Määritelmät ennen seulontaa: osallistujat olivat käyttäneet glukokortikoideja tai glukokortikoideja yhdistettynä vähintään yhteen perinteiseen synteettiseen sairaudenmuuntavaan antireumaattiseen lääkkeeseen (csDMARD) (mukaan lukien syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili, atsatiopriini, metotreksaatti, syklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, leflunomidi, elorimodi, talidomidi jne.), tai vähintään yhteen hyväksyttyyn biologiseen lääkeaineeseen (bDMARD) (mukaan lukien rituksimabi, abatasepti, etanersepti, belimumabi jne.), tai kohdennettuihin synteettisiin (ts) DMARDeihin (mukaan lukien tofasitiniibi, upadasitiniibi, barisitiniibi, abrositiniibi, deukravasitiniibi jne.) hoidossa, yhteishoidon kestolla ≥3 kuukautta, mutta silti aktiivisessa sairaustilassa, tehottomassa, sietämättömässä tai kokevan uusiutumisen glukokortikoidipienennysvaiheessa.
5. Ei anamneesissä vakavaa allergista reaktiota.
6. Synnyttämisikäisten naisosallistujien on oltava raskaustestissä negatiivisia tutkimukseen osallistuessa; epämääräisiä tuloksia ei hyväksytä.
7. Synnyttämisikäisten naisosallistujien ja miessosallistujien, joilla on synnyttämiskykyinen naispuolinen kumppani, on sovittava käyttävänsä tehokkaita ehkäisymenetelmiä johdonmukaisesti 6 kuukauden ajan viimeisen KN5601-infuusion jälkeen.
8. Ekokardiografian on osoitettava, että sydämen rakenne on perusluonteeltaan normaali ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on ≥55%; elektrokardiogrammissa ei löydetä selviä poikkeavuuksia.
9. Keuhkotoiminta: Ei vakavaa keuhkosairautta, SpO2 ≥ 92%.
10. Kaikkien osallistujien kelpoisuus osallistua on vahvistettava riippumattoman arviointikomitean (AC) toimesta (komitea koostuu tutkimuksesta erillisistä riippumattomista datamonitoreista ja kliinisistä asiantuntijoista). Ne tarkastelevat jokaisen potilaan kelpoisuuden perustuen seulontaan syötettyihin pisteisiin sekä tutkijoiden antamiin lyhyisiin kuvauksiin tukevasta diagnoosista, pisteistä ja potilaan kliinisestä tilasta suhteessa osallistumiskriteereihin.

Poissulkemiskriteerit:

1. IgG4-RD:stä poikkeavan tilan (esim. astma) läsnäolo, joka todennäköisesti vaatii systemaattisia glukokortikoideja (GC) sairauden hallintaan tutkimuksen aikana.
2. Pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana (lukuun ottamatta onnistuneesti hoidettua paikallista syöpää, poistettua ihon levyepiteelisolu- tai basalisolusyöpää).

3. Seulonnan aikana yhden seuraavista laboratoriotestiarvoista on täytyttävä, paitsi niissä tapauksissa, jotka johtuvat IgG4-RD:stä:

   1. Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) yli kolme kertaa ylärajan (ULN).
   2. Kokonaisbilirubiini > kaksi kertaa ULN, ellei johtunut Gilbertin taudista. Gilbertin tauti kokonaisbilirubiini > kolme kertaa ULN.
   3. Valkosolu (WBC) määrä <3.0×10⁹/L;
   4. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) <1.5×10⁹/L;
   5. Hemoglobiini <90 g/L;
   6. Verihiutaleiden määrä <75×10⁹/L;
   7. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≤ 45 ml/(min·1.73m²).
4. Todisteet viittaavat toisen hallitsemattoman sairauden läsnäoloon, jonka tutkija on todennut saattavan vaikuttaa osallistujan osallistumiseen tutkimukseen.
5. Aktiivinen infektio, joka vaati sairaalahoitoa tai systemaattisten mikrobilääkkeiden hoitoa 30 päivän aikana ennen hoidon allokointia/satunnaistamista.
6. Saanut rituksimabia tai muita B-soluja vähentäviä hoitoja 6 kuukauden aikana ennen perustason käyntiä, ellei B-solut ole toipuneet (B-solujen toipuminen määritellään veren B-solumääränä ≥ normaalin viitearvon alaraja tai palautuneena ennen hoitoa olevaan tasoon).
7. Lisähapen käyttö perustasolla.
8. Seulonnan aikana tai 90 päivän aikana ennen seulontaa: T-SPOT positiivinen. Jos tulos on epämääräinen, T-SPOT on toistettava (käyttäen samaa tai eri T-SPOTia) ja näytettävä negatiivisena.

9. Seulonnan aikana henkilöt, joilla on kroonisen infektion tai serologisten todisteiden historia, mukaan lukien:

   1. Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infektio;
   2. Hepatitti B, jota osoittaa pintaanitigeenin tai hepatitti B -ydin vasta-aineen positiivisuus;
   3. Hepatitti C, jota osoittaa anti-hepatitti C -vasta-aineen positiivisuus; jos osallistuja on hepatitti C -vasta-aine positiivinen, hän on kelvollinen osallistumaan tutkimukseen, jos hän on negatiivinen viruskuormalle seulonnassa.
10. Suunniteltu rokotus elävillä rokotteilla tutkimuksen aikana.
11. Osallistuja on raskaana tai imettää, tai suunnittelee raskautta ollessaan osallistujana tutkimuksessa.

12. IgG4-RD, jota hallitsee ensisijaisesti edenneet fibroottiset muutokset. Erityisesti osallistujat, joiden sairauden ilmenemismuodot koostuvat vain

    1. retroperitoneaalifibroosista,
    2. fibroosivasta mediastiiniitista,
    3. sklerosoivasta mesenteriitiitistä, ja
    4. Riedelin tyreoidiitistä. Osallistujat olivat kelvollisia sisällytettäviksi vain, jos heillä oli ei-edennyttä fibroottista sairautta vähintään yhdessä elinjärjestelmässä ja muuten täyttivät osallistumis- ja poissulkemiskriteerit.
13. Todisteet SARS-CoV-2 (COVID-19) infektion alkamisesta 30 päivän aikana ennen hoidon allokointia/satunnaistamista. Osallistujat, joilla on diagnosoitu SARS-CoV-2 (COVID-19) infektio yli 30 päivää ennen hoidon allokointia/satunnaistamista, on oltava oireet poistuneet ja katsottava sopiviksi osallistumaan tutkimukseen.
14. Tutkijat pitävät mitä tahansa tilanteita, jotka voivat lisätä riskiä osallistujille tai häiritä tutkimustuloksia (mukaan lukien mutta ei rajoittuen mielenterveysongelmien historiaan, alkoholismiin, huumeiden väärinkäyttöön, huonoon noudattamiseen jne.).